2015年啟動(dòng)的新一輪藥品監(jiān)管制度改革堪稱是中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的分水嶺。無論是從客觀數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析上，還是主觀感受上，業(yè)內(nèi)都能到中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的翻天巨變。尤其是在創(chuàng)新藥研發(fā)這一藥品供給端的變化有目共睹，不僅項(xiàng)目數(shù)量、臨床試驗(yàn)數(shù)量大幅增多，在靶點(diǎn)的創(chuàng)新性、藥物形態(tài)和技術(shù)的多樣性方面也是與改革前不可同日而語。

如果把時(shí)間拉到10年這一更長(zhǎng)的維度，更能感受到中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的升級(jí)進(jìn)階之路。本文基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局年度報(bào)告、公開數(shù)據(jù)文章和醫(yī)藥魔方研究分析報(bào)告，對(duì)中國(guó)近10年創(chuàng)新藥的宏觀變化和趨勢(shì)進(jìn)行匯總分析（注：來源于不同機(jī)構(gòu)在統(tǒng)計(jì)時(shí)間上的差異，可能會(huì)存在數(shù)據(jù)的波動(dòng)），以供參考。

2010年，首次提交IND的中國(guó)創(chuàng)新藥僅30款左右，這一數(shù)字到2021年已經(jīng)增長(zhǎng)至640多個(gè)。從下圖不難看出，在2015年藥政改革啟動(dòng)之后，創(chuàng)新藥IND申報(bào)數(shù)量隨著激勵(lì)政策的逐漸明朗開始增加，在2017年出現(xiàn)了大幅增長(zhǎng)的拐點(diǎn)，并且國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的申報(bào)數(shù)量增長(zhǎng)明顯。

從首次提交IND的藥物的類型上看，化學(xué)小分子藥物的占比仍是最高的，近10年都超過了50%，但是整體趨勢(shì)上略有降低，主要是國(guó)內(nèi)企業(yè)在細(xì)胞療法、基因療法、小核酸藥物等前沿療法上緊跟國(guó)際前沿，維持著較高的熱度，間接壓低了化學(xué)小分子藥物的占比。值得注意的是，細(xì)胞療法在2017年有國(guó)內(nèi)企業(yè)開始申報(bào)，次年便出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，但2019年細(xì)胞療法的申報(bào)數(shù)量卻縮減近一半。

隨著創(chuàng)新藥IND申報(bào)的不斷增加，進(jìn)入臨床階段的新藥數(shù)量也有明顯提升。數(shù)據(jù)顯示，2016年之后登記開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量迅速增長(zhǎng)，尤其是2021年全年登記的臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)達(dá)到1490個(gè)，同比增長(zhǎng)接近50%。從試驗(yàn)階段來看，無論是總數(shù)還是每年新申報(bào)數(shù)量，I期臨床研究都占據(jù)一半的比例。

隨著時(shí)間的推移，越來越多的中國(guó)創(chuàng)新藥項(xiàng)目被推進(jìn)到III期以及更靠后的申報(bào)上市階段，逐步步入收獲期。從數(shù)據(jù)中可以看出，進(jìn)入III期臨床階段的藥物數(shù)量近幾年不斷增加，占比達(dá)到30%左右。同時(shí)，中國(guó)創(chuàng)新藥開展的核心臨床研究（以申報(bào)上市為目的的藥物臨床試驗(yàn)）的數(shù)量從2016年開就進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段，尤其是腫瘤領(lǐng)域，新開展的核心臨床數(shù)量已超過美國(guó)藥企。

在創(chuàng)新藥上市審批方面，NMPA在2010-2020年間一共受理了101個(gè)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的NDA申請(qǐng)，其中58個(gè)創(chuàng)新藥獲得批準(zhǔn)。近年來，提交和獲批的 NDA 數(shù)量正在穩(wěn)步增長(zhǎng)。尤其藥政改革之后，中國(guó)創(chuàng)新藥批準(zhǔn)數(shù)量增加顯著。

特別是2021年，在中國(guó)申報(bào)上市的創(chuàng)新藥數(shù)量再創(chuàng)新高，達(dá)到83個(gè)，其中國(guó)產(chǎn)新藥51個(gè)，進(jìn)口新藥32個(gè)；從藥物類型上看，包括38個(gè)化藥、33個(gè)生物藥（涵蓋抗體、重組蛋白、ADC、疫苗、細(xì)胞療法、變態(tài)反應(yīng)原制品）及12個(gè)中藥品種。

不難看出，在藥品監(jiān)管制度改革之后，各階段藥品數(shù)量都在呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。不僅藥物的創(chuàng)新形式更加多樣、產(chǎn)品涵蓋多種技術(shù)路線，疾病領(lǐng)域也在不斷擴(kuò)展。罕見病、臨床急需藥物等在相關(guān)政策的調(diào)整下企業(yè)積極性持續(xù)提高，國(guó)內(nèi)外上市時(shí)間逐步縮短。此外，也在創(chuàng)新藥品支付和醫(yī)保方面積極探索，極大提高了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的可及性。

中國(guó)新一輪藥品監(jiān)管制度改革的目標(biāo)也包括提高審評(píng)效率、加快審評(píng)速度，縮短新藥上市時(shí)間的滯后等。數(shù)據(jù)顯示，改革后（2015年7月–2020年12月）的IND審批時(shí)間相比改革前（2010年1月–2015年6月）縮短414天（87 vs 501天），上市申請(qǐng)（NDA）的審批時(shí)間縮短了441天（483 vs 924天）。

隨著藥物臨床試驗(yàn)的審批程序調(diào)整為默示許可制度，審評(píng)速度提速明顯。不過，就整個(gè)臨床試驗(yàn)階段的時(shí)間長(zhǎng)度而言，并沒有帶來積極結(jié)果。CDE數(shù)據(jù)顯示，藥政改革后，從IND批準(zhǔn)到第一個(gè)受試者參加臨床試驗(yàn)的時(shí)間相比改革前反而多了59天（328天 vs 269天）。提高臨床試驗(yàn)效率是中國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新的重要改革方向，但該過程會(huì)受到倫理審查效率、研究者經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資源等多重因素的影響。

藥物臨床試驗(yàn)的審批程序調(diào)整為默示許可制度也不代表所有藥物IND申請(qǐng)都能通過。CDE數(shù)據(jù)顯示，2010-2020年間1466 項(xiàng)已完成審批的首次 IND 社情中，96%獲得批準(zhǔn)，4%被拒絕。拒絕的原因主要包括，申請(qǐng)后缺乏研究信息導(dǎo)致溝通不暢、藥物臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比不合理、違反臨床診斷基本原則等。不過，不批準(zhǔn)的比例占比相對(duì)較小，也顯示了我國(guó)創(chuàng)新藥開發(fā)水平得到了極大提升。

這一趨勢(shì)不僅體現(xiàn)在IND的申請(qǐng)數(shù)量和獲批比例，在臨床試驗(yàn)的成功率上也有所表現(xiàn)。2012/1/1-2020/12/31期間進(jìn)入首次人體臨床研究的藥物(n=413)的總體I期成功率為83%，這一數(shù)字高于報(bào)告的I期成功率歷史數(shù)據(jù)（68.9%），也高于2011-2020年的全球成功率（48.8%）。不過，中國(guó)的臨床I期高成功率可能是對(duì)失敗的臨床I期項(xiàng)目報(bào)告不充分或延遲，這在中國(guó)制藥公司中尤為常見。

在NDA階段，得益于優(yōu)先審評(píng)、附條件批準(zhǔn)和允許基于其他國(guó)家/地區(qū)試驗(yàn)數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)的一系列加速措施的實(shí)施，中國(guó)創(chuàng)新藥正在加速縮短與全球的時(shí)間窗口。與常規(guī)批準(zhǔn)藥物相比，優(yōu)先審評(píng)通道和臨床急需藥物通道顯著縮短了中國(guó)進(jìn)口藥品的審評(píng)時(shí)間（時(shí)間差定義為從獲得美國(guó)FDA新藥批準(zhǔn)到獲得中國(guó)NMPA批準(zhǔn)之間的間隔，中位數(shù)分別為：19.4 vs 12.2 vs 6.4個(gè)月）。此外，近十年來，中國(guó)進(jìn)口藥品的開發(fā)和注冊(cè)策略已經(jīng)從“先在海外獲批然后進(jìn)行國(guó)內(nèi)銜接研究”轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸谌蚺鷾?zhǔn)之前加入多中心臨床試驗(yàn)”，以及在無潛在的種族差異的條件下，豁免中國(guó)臨床試驗(yàn)（通常適用于已境外上市的臨床急需產(chǎn)品）。

受這些政策變化的激勵(lì)，2010-2020年間中國(guó)批準(zhǔn)的43種進(jìn)口腫瘤新藥相比美國(guó)上市時(shí)間的差距明顯縮短，如2006-2010年在美國(guó)批準(zhǔn)的進(jìn)口腫瘤藥的中美上市滯后時(shí)間中位數(shù)為8.7年，而2016-2020年在美國(guó)批準(zhǔn)批準(zhǔn)的腫瘤藥物的滯后時(shí)間僅為2.7年。

其實(shí)，隨著監(jiān)管制度的逐漸完善和審批效率的提升，近年常規(guī)審批的速度與優(yōu)先審評(píng)時(shí)限差距也逐步縮短。特別是2021年，常規(guī)審批的速度已經(jīng)出現(xiàn)超越優(yōu)先審評(píng)的趨勢(shì)。

審批效率的提升，也促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)率先在全球范圍批準(zhǔn)多個(gè)first in class（FIC）藥物?，m博進(jìn)（FibroGen）開發(fā)的HIF-PH抑制劑roxadustat(羅沙司他)，中國(guó)是首個(gè)全球批準(zhǔn)其上市的國(guó)家；中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的甘露特鈉膠囊，也率先在國(guó)內(nèi)獲批。不過，在2010-2020年完成的66項(xiàng)首次NDA審查中，12%的藥物依舊因藥物或臨床研究設(shè)計(jì)的重大缺陷、不同開發(fā)階段使用的研究樣本不一致以及檢查期間發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)等原因被拒絕批準(zhǔn)。

毫無疑問，監(jiān)管制度改革極大促進(jìn)了審批效率的提升，縮短了中國(guó)創(chuàng)新藥與全球獲批的時(shí)間差，也促進(jìn)監(jiān)管水平的逐步提升。不過，監(jiān)管機(jī)構(gòu)與產(chǎn)業(yè)界、科學(xué)界公開互動(dòng)不多。除征求意見之外，更多的是集中在專家顧問、申請(qǐng)者會(huì)議等“閉門互動(dòng)”。尚沒有形成類似FDA ODAC的會(huì)議制度，也不存在回應(yīng)重大新藥（如甘露特鈉）上市關(guān)切的問詢互動(dòng)。

中國(guó)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展離不開本土企業(yè)的積極參與。近十年，在中國(guó)提交NDA的創(chuàng)新藥產(chǎn)品累計(jì)436款，雖然進(jìn)口藥仍然占據(jù)多數(shù)，但國(guó)產(chǎn)藥自2018年開始明顯增加。2021年，共有25款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥獲得NMPA批準(zhǔn)。同時(shí)，中國(guó)公司License in的產(chǎn)品逐漸進(jìn)入收獲期，成為近年來中國(guó)提交NDA產(chǎn)品的重要構(gòu)成，2021年在中國(guó)提交NDA的產(chǎn)品中，license in產(chǎn)品有24款，占比達(dá)到31%。

中國(guó)的創(chuàng)新藥開發(fā)模式也在發(fā)生改變，正在從me-too（定義為與已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物具有相同的靶點(diǎn)和相似的作用機(jī)制的藥物）向first-in-class（定義為針對(duì)該相同靶點(diǎn)尚無任何類型藥物獲批或者具有全新作用機(jī)制的藥物）轉(zhuǎn)變。以腫瘤領(lǐng)域?yàn)槔?，截?020年1月我國(guó)共有821款處于不同臨床開發(fā)階段的抗癌候選藥物，其中包括404款me-too/me-better和359款FIC藥物，F(xiàn)IC藥物占比達(dá)到43.7%。

當(dāng)然，這種趨勢(shì)轉(zhuǎn)變也不能一概而論，中國(guó)創(chuàng)新藥真正意義上的全球首創(chuàng)性藥物仍然不足。FIC在小分子領(lǐng)域可能會(huì)因?yàn)榧っ傅倪x擇性差異導(dǎo)致多靶點(diǎn)藥物的出現(xiàn)，從而提高了FIC藥物數(shù)據(jù)；抗體領(lǐng)域，隨著技術(shù)進(jìn)步，雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)的組合抗體也在一定程度上提高了FIC藥物數(shù)量。不過，先進(jìn)技術(shù)型的創(chuàng)新藥物占比不斷提高也是事實(shí)。

總體而言，中國(guó)主要仍舊處于快速跟進(jìn)和漸進(jìn)式創(chuàng)新階段，頭部企業(yè)效應(yīng)逐步顯現(xiàn)。近10年，中國(guó)IND前50藥企（集團(tuán)）共申報(bào)1160款新藥，總體占比47%。恒瑞醫(yī)藥申報(bào)90款新藥，數(shù)量具有領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

伴隨著資本市場(chǎng)的活躍，中國(guó)初創(chuàng)藥企快速成長(zhǎng)，大量企業(yè)的藥物已進(jìn)入臨床階段。近10年，共689家中國(guó)企業(yè)完成首款新藥的臨床申報(bào)。

但是，基于商業(yè)生存和發(fā)展的考慮，中國(guó)的許多創(chuàng)新藥公司都選擇了風(fēng)險(xiǎn)較小、研發(fā)速度更快的me-too或fast-follow式藥物，其中包括緊跟國(guó)際前沿的細(xì)胞療法。這種策略，在一定程度上直接造成了新的問題。

最直接的問題就是中國(guó)的創(chuàng)新藥顯示嚴(yán)重的靶點(diǎn)重復(fù)和適應(yīng)癥重疊。在me-too藥物中，數(shù)量最多的類型包括靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法、針對(duì)EGFR或HER2的靶向療法以及PD-1/PD-L1單克隆抗體。

腫瘤占用了更多的中國(guó)創(chuàng)新藥開發(fā)資源。截止2021年7月，僅在研的抗癌藥物數(shù)量就已經(jīng)達(dá)到1283款，增長(zhǎng)主要由免疫腫瘤（IO）藥物（281）和靶向(180)藥物驅(qū)動(dòng)。在不同類別的IO藥物中，細(xì)胞療法的增幅最大，有144款新的活躍藥物加入到管道中，其次是T細(xì)胞靶向免疫調(diào)節(jié)劑。

中國(guó)在研抗癌藥物管線擴(kuò)張（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

即便如此，中國(guó)的創(chuàng)新藥企仍可以挖掘利用加速政策實(shí)現(xiàn)快速上市。免疫腫瘤（IO）藥物領(lǐng)域，PD-1/L1國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)14款藥物，其中5款藥物為2021年后批準(zhǔn)，多個(gè)藥物采用適應(yīng)癥上的差異以實(shí)現(xiàn)快速上市?？偟膩碚f，中國(guó)公司不約而同的幾乎都首選了“罕見”且“嚴(yán)重威脅生命”的適應(yīng)癥以實(shí)現(xiàn)快速獲批上市，包括EGFR T790M靶向（Targeted）藥物領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批3款藥物，還有5款藥物繼續(xù)以附條件批準(zhǔn)申報(bào)上市。

中國(guó)充滿活力的創(chuàng)新候選藥物格局正日益催生上市產(chǎn)品。然而，低質(zhì)量、重復(fù)性的藥物開發(fā)會(huì)影響整個(gè)行業(yè)的積極性。大量的同質(zhì)化臨床研究，也會(huì)搶奪真正創(chuàng)新藥物的臨床資源。如何積極有效的引導(dǎo)行業(yè)正向發(fā)展，促進(jìn)持久性的創(chuàng)新療法開發(fā)并保護(hù)患者和滿足臨床需求，仍需要所有從業(yè)者的繼續(xù)努力。