*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考 該病例為67歲男性患者，體力狀況（PS）評(píng)分為1分，術(shù)后診斷為右下肺腺癌cT3N2M1b（骨）IVA期，且存在EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變（19del+）。其一線治療使用吉非替尼，之后患者疾病進(jìn)展（PD）并發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移。由于基因檢測(cè)顯示MET擴(kuò)增，患者從2021年7月開(kāi)始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。目前該患者病情維持穩(wěn)定，仍在持續(xù)用藥。該病例由廣東省人民醫(yī)院徐崇銳教授提供，并邀請(qǐng)廣東省人民醫(yī)院楊衿記教授點(diǎn)評(píng)。
圖1：患者賽沃替尼治療期間胸部CT檢查結(jié)果圖2：患者賽沃替尼治療期間腦部MR檢查結(jié)果該病例為EGFR 19del+的右下肺腺癌cT3N2M1b（骨）IVA期患者，一線治療使用吉非替尼，獲得15.7個(gè)月的PFS，局部進(jìn)展后加入局部放療，并再次獲得14個(gè)月的PFS。隨后患者再次PD，右下肺結(jié)節(jié)緩慢增大，且放療科認(rèn)為該結(jié)節(jié)位于放療范圍高劑量區(qū)（40Gy）邊緣，行再程放療風(fēng)險(xiǎn)較大。患者基因檢查顯示EGFR 19del+和MET擴(kuò)增，且腦部MR提示軟腦膜轉(zhuǎn)移，患者從2021年7月開(kāi)始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，且肺部和腦部病灶獲得PR。至2022年3月14日最后一次隨訪時(shí)，該患者病情維持穩(wěn)定，仍在持續(xù)用藥。徐崇銳教授：軟腦膜轉(zhuǎn)移的MET擴(kuò)增耐藥患者，賽沃替尼+奧希替尼二線治療帶來(lái)深度、持久緩解 EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制存在較大的異質(zhì)性，其中MET擴(kuò)增是導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥的重要旁路機(jī)制之一。研究顯示，MET擴(kuò)增在一/二代EGFR-TKI耐藥后的發(fā)生率為5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐藥后發(fā)生率為15%-30%[3-4]。而且，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)已將MET擴(kuò)增列入常規(guī)檢測(cè)推薦。2022年第一版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）指南[5]指出，對(duì)于EGFR-TKI耐藥患者，如果沒(méi)有檢測(cè)到T790M，應(yīng)該進(jìn)行其他耐藥機(jī)制如MET擴(kuò)增的檢測(cè)；同樣，2021版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）NSCLC診療指南[6]指出，MET擴(kuò)增和MET14號(hào)外顯子跳躍突變應(yīng)該作為常規(guī)檢測(cè)[腫瘤組織檢測(cè)優(yōu)先，若組織標(biāo)本不可及，可考慮循環(huán)游離（cf）/循環(huán)腫瘤（ct）DNA檢測(cè)]。該病例為EGFR 19del+晚期肺腺癌患者，在吉非替尼一線治療進(jìn)展后，基因檢測(cè)結(jié)果顯示EGFR 19del+和MET擴(kuò)增，提示其可能由于繼發(fā)MET擴(kuò)增導(dǎo)致了EGFR-TKI耐藥。對(duì)于此類(lèi)患者，化療是以往臨床上常用的治療手段，然而研究顯示，一/二代EGFR-TKI耐藥后T90M-合并MET擴(kuò)增的患者，化療的療效有限，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）僅4.2個(gè)月[7]；免疫單藥治療EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增患者的mPFS僅1-2個(gè)月[8]。而且，研究顯示，對(duì)于MET驅(qū)動(dòng)的耐藥患者，MET抑制劑單藥治療客觀緩解率（ORR）有限，而EGFR和MET通路的雙靶抑制可能帶來(lái)協(xié)同治療獲益。NCCN指南中對(duì)EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增患者建議MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI治療。該病例從2021年7月開(kāi)始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，且肺部和腦部病灶獲得PR。至最后一次隨訪時(shí)，患者病情維持穩(wěn)定，仍在持續(xù)用藥。雖然治療過(guò)程中，患者發(fā)生了2度下肢水腫和甲溝炎，但經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，總體耐受性良好。賽沃替尼作為我國(guó)首個(gè)且目前唯一獲批上市的高選擇性MET抑制劑，除了MET14號(hào)外顯子跳躍突變外，在MET擴(kuò)增等其他MET通路異常中也顯示出了良好的療效，為臨床提供了極佳的抗癌“利器”。楊衿記教授：賽沃替尼+奧希替尼雙靶治療EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增患者，前景可期 近年來(lái)，隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展和靶向治療藥物的不斷研發(fā)，肺癌診療已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。在我國(guó)NSCLC患者中，約一半存在EGFR突變，雖然EGFR-TKI治療給這些患者帶來(lái)了顯著的生存獲益，但大部分患者最終會(huì)發(fā)生耐藥。對(duì)于MET擴(kuò)增耐藥的患者，MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI雙靶治療已顯示出良好的抗腫瘤活性。TATTON研究[9]顯示，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療一/二代EGFR-TKI耐藥后MET擴(kuò)增患者，無(wú)論T790M是否陽(yáng)性，都具有良好且持久的抗腫瘤活性，mPFS達(dá)9.0-11.1個(gè)月，ORR達(dá)62%-67%；對(duì)于奧希替尼后線MET擴(kuò)增耐藥難治的患者，賽沃替尼+奧希替尼治療仍可帶來(lái)33%的ORR以及5.5個(gè)月的mPFS。ORCHARD研究[10]初步療效分析則發(fā)現(xiàn)，對(duì)于奧希替尼一線治療耐藥后MET擴(kuò)增的患者，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療的ORR可達(dá)41%（均確認(rèn)PR），目前所有確認(rèn)PR的患者仍在治療中。此外，肺癌患者容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且腦轉(zhuǎn)移往往是治療失敗的重要原因。由于賽沃替尼不是P-糖蛋白的底物，理論上不易被血腦屏障外排泵排出，能夠維持腦內(nèi)的藥物濃度，這為賽沃替尼用于臨床腦轉(zhuǎn)移患者奠定了理論基礎(chǔ)。而且臨床研究數(shù)據(jù)也顯示，賽沃替尼具有足夠的腦穿透能力[11]。該病例在吉非替尼一線治療進(jìn)展后出現(xiàn)MET擴(kuò)增耐藥，并且發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移。在經(jīng)賽沃替尼+奧希替尼聯(lián)合治療后，頭痛頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，療效評(píng)價(jià)為PR，至今患者仍維持病情穩(wěn)定，持續(xù)獲益中。該病例的治療過(guò)程再次印證了賽沃替尼的強(qiáng)入腦的實(shí)力，以及持久的縮瘤、控瘤效果。期待SACHI、SAVANNAH等更多研究數(shù)據(jù)的公布，為臨床應(yīng)用提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家簡(jiǎn)介
主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師中共廣東省人民醫(yī)院紀(jì)委委員、腫瘤中心黨總支書(shū)記、腫瘤中心主任、腫瘤學(xué)教研室主任、腫瘤中心肺一科主任 。廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)主任委員、廣東省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員；中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事。曾留學(xué)丹麥和美國(guó)，主要研修臨床腫瘤學(xué)與早期臨床試驗(yàn)。 主攻肺癌MDT與精準(zhǔn)治療。主持2項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、1項(xiàng)國(guó)家科技部慢病重大項(xiàng)目子課題和2項(xiàng)省自然基金面上項(xiàng)目。研究方向：雙驅(qū)動(dòng)基因肺癌、肺癌c-Met分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、肺癌分子靶向治療的原發(fā)與繼發(fā)耐藥、I.O.治療的精準(zhǔn)化。以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等雜志上發(fā)表SCI論文29篇，最高IF2017：21.466。參與獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1次、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1次、省科學(xué)技術(shù)一/二等獎(jiǎng)各/3/2次 。 2015年度首屆“羊城好醫(yī)生”。2018年度“廣東好醫(yī)生”。2019年度“國(guó)之名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范”。 主編《怒放的生命：100個(gè)活過(guò)5年晚期肺癌患者抗癌記》。 
徐崇銳 教授
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年委員會(huì)常委； 廣東省基層醫(yī)藥協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員； 美國(guó)Memorial Sloan Kettering Cancer Center訪問(wèn)學(xué)者； 主要研究方向?yàn)榉伟┒鄬W(xué)科綜合治療； 以第一或共同第一作者在Cancer Cell, Journal of Thoracic Oncology, Journal of Hematology and Oncology等雜志發(fā)表SCI論文10余篇 榮獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)一項(xiàng)、廣東省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)一等獎(jiǎng)一項(xiàng)。 [1].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.[2].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.[3].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.[4].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.[5].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 1.2022) .[6].2021版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌診療指南.[7].Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143. [8].Haratani K, Hayashi H, Tanaka T, et al. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol. 2017;28(7):1532-1539. [9].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.[10].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.[11].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn) |
