這一發(fā)現(xiàn)提示嗅覺引起的神經(jīng)元活動，可能對膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。

在CKO模型中，腫瘤幾乎都存在并局限于嗅球的突觸小球?qū)?/span>

為了進一步研究嗅覺和膠質(zhì)瘤發(fā)生之間的因果關(guān)系，劉沖團隊利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)構(gòu)建了可以特異性操控嗅覺感受神經(jīng)元活動的Omp-hM4Di和Omp-hM3Dq轉(zhuǎn)基因小鼠，并將其整合到CKO模型中。

通過在給小鼠使用轉(zhuǎn)基因受體激動劑氯氮平，可在Omp-hM4Di小鼠中導(dǎo)致嗅覺感受神經(jīng)元細(xì)胞膜超極化，抑制嗅覺感受神經(jīng)元活性，從而減弱外界嗅覺刺激引起的神經(jīng)元激活；在Omp-hM3Dq小鼠中則可以使嗅覺感受神經(jīng)元細(xì)胞膜去極化，從而導(dǎo)致嗅覺感受神經(jīng)元在無外界嗅覺刺激下過度激活。

這一技術(shù)使得研究人員可以對小鼠的嗅覺輸入進行干預(yù)，從而探究嗅覺活動對膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展是否有直接的促進作用。

結(jié)果不出所料，長期服用氯氮平顯著減少了CKO_OMP-hM4Di小鼠的嗅球腫瘤體積，即嗅覺感受神經(jīng)元活動受到抑制后，腫瘤生長也相應(yīng)被抑制；而在CKO_OMP-hM3Dq小鼠中，長期服用氯氮平則使得腫瘤體積顯著增大，即嗅覺感受神經(jīng)元活動被持續(xù)性激活時，腫瘤生長則被促進。

為了更接近生理地對小鼠的嗅覺感受神經(jīng)元活動進行干預(yù)，研究人員通過堵住CKO小鼠的一側(cè)鼻孔（單側(cè)嗅覺剝奪）來減少該側(cè)鼻孔受到的嗅覺刺激。

通過堵住CKO小鼠的一側(cè)鼻孔（單側(cè)嗅覺剝奪），來減少該側(cè)鼻孔受到的嗅覺刺激

通過這種簡單的物理性嗅覺干預(yù)，竟也能顯著減小嗅覺剝奪側(cè)嗅球腫瘤的體積，并使得突觸小球?qū)又型蛔兊腛PC細(xì)胞增殖顯著減少。

以上研究證實了嗅覺刺激所致的嗅覺感受神經(jīng)元活動可以調(diào)控膠質(zhì)瘤的生長，那其內(nèi)在的機制是怎樣的呢？

通過對單側(cè)嗅覺剝奪小鼠的兩側(cè)嗅球組織進行RNA-seq，研究人員篩選出了嗅覺剝奪側(cè)嗅球中有17個基因表達顯著下調(diào)，并使用RT–qPCR進行驗證。進一步對多個基因進行篩選后，發(fā)現(xiàn)僅有IGF1可在體外顯著刺激OPC的增殖。實際上，劉沖團隊在前期研究中就發(fā)現(xiàn)過IGF1R（IGF1的受體），在OPC起源的膠質(zhì)瘤形成中發(fā)揮重要作用[5]。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)小鼠大腦中IGF1主要在嗅球表達，且嗅覺剝奪側(cè)嗅球中IGF1的表達較對側(cè)顯著減少，提示IGF1可能就是嗅覺刺激導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵一環(huán)。

小鼠大腦中IGF1主要在嗅球表達，且嗅覺剝奪側(cè)嗅球中IGF1的表達較對側(cè)顯著減少

通過多個細(xì)胞標(biāo)志物的染色，研究人員進一步明確了IGF1由突觸小球中的第二級神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞表達。

為了明確第二級神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞是否通過IGF1在膠質(zhì)瘤形成中起關(guān)鍵作用，研究人員通過雙標(biāo)記嵌合體分析技術(shù)與雙重組酶系統(tǒng)，對腫瘤起源與演化實現(xiàn)高分辨率的譜系示蹤，同時對腫瘤微環(huán)境進行精準(zhǔn)的遺傳學(xué)操控。

利用這一模型，研究人員證明了在第二級神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞中特異性地敲除IGF1，可顯著抑制嗅球中OPC轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。

在M/T細(xì)胞中特異性地敲除IGF1可顯著抑制嗅球中OPC轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞

最后，研究人員在CKO_OMP-hM3Dq小鼠中，敲除了IGF1R基因，即在激活嗅覺感受神經(jīng)元的同時并阻斷IGF1-IGF1R信號通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)之前觀察到的由嗅覺感受神經(jīng)元激活導(dǎo)致的促瘤作用被完全抵消。

這些結(jié)果證明，嗅覺刺激主要通過第二級神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞來源的IGF1信號通路調(diào)控膠質(zhì)瘤發(fā)生。

總的來說，該研究證明了嗅覺刺激可以通過嗅覺感受神經(jīng)元神經(jīng)活動刺激第二級神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞分泌IGF1，促進膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展，再一次揭示了外部環(huán)境刺激可能是一種新的膠質(zhì)瘤誘發(fā)因素。同時，該研究提示IGF1可作為膠質(zhì)瘤治療的潛在新靶點。

研究機制示意圖

既然視覺、嗅覺相繼被發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生存在相關(guān)性，那么聽覺、觸覺，甚至思考等精神活動是否會與膠質(zhì)瘤發(fā)生存在聯(lián)系呢？

不過大家不用擔(dān)心，目前發(fā)現(xiàn)的視覺、嗅覺刺激與膠質(zhì)瘤的相關(guān)性，都是在基因突變的小鼠中發(fā)現(xiàn)的（Trp53，NF1），對于正常人群來說，目前還沒有證據(jù)表明正常的感覺刺激與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關(guān)。

希望能有更多的相關(guān)研究，為膠質(zhì)瘤的診療提供新思路、新策略。

參考文獻

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