作者：許柯

“三個臭皮匠，頂個諸葛亮”“人多力量大”“眾人拾柴火焰高”……這些耳熟能詳?shù)木渥訜o不在告訴我們團(tuán)隊(duì)的力量。

在腫瘤治療當(dāng)中也存在這樣的現(xiàn)象，隨著靶向、免疫治療藥物使用的頻次逐步增加，其適用性及耐藥問題也開始逐漸顯現(xiàn)，而為了解決這些問題，聯(lián)合用藥的模式開始涌現(xiàn)。靶向+靶向、靶向+免疫、靶向+化療、免疫+化療等等組合開始呈現(xiàn)在我們面前，其中優(yōu)秀的搭配不僅可以進(jìn)一步提高藥物療效，還能提升腫瘤響應(yīng)、克服耐藥問題，使得1+1＞2。

然而，好的藥物組合想要被挖掘卻并不容易，它們既需要相互促進(jìn)，又不能疊加毒副作用，滿足這苛刻的條件后還需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究證實(shí)，也就導(dǎo)致合適的聯(lián)合用藥方案開發(fā)的步伐始終很慢。

既然光憑機(jī)制研究+臨床試驗(yàn)的方式節(jié)奏太慢，那就需要發(fā)掘一種新的開發(fā)藥物組合的方式。

近日，來自英國劍橋大學(xué)桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了名為“Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells”的文章，為我們展示了他們發(fā)掘藥物聯(lián)用組合的方案，這不僅對未來雙藥聯(lián)合應(yīng)用的探索提供了參考，甚至還找到了幾組合適的藥物組合可供后續(xù)研究。

他們運(yùn)用癌癥藥物敏感性基因組學(xué)（GDSC）細(xì)胞系篩選平臺測量了2025種臨床相關(guān)的雙藥組合在125個細(xì)胞系（包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌）中的作用，以此來評估臨床相關(guān)的雙藥組合療法的藥物機(jī)理和療效。并以此建立了數(shù)據(jù)庫，供給更多有效藥物聯(lián)合進(jìn)行了系統(tǒng)性的多組學(xué)分析。

研究人員首先在癌細(xì)胞系中進(jìn)行聯(lián)合藥物的篩選。通過對125株包括乳腺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌細(xì)胞系中測量2025種兩兩藥物共108259種組合效果，以聯(lián)合使用的藥效和基于分子特征所識別的生物標(biāo)記物作為評判標(biāo)準(zhǔn)對這進(jìn)行了評判，并將其分為三組：（1）廣泛活性，（2）最低活性，（3）可變活性。

大規(guī)模聯(lián)合用藥篩查

接下來，研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了藥物相互作用的全景圖。經(jīng)評定，在這108259個組合中表現(xiàn)出協(xié)同作用的僅有5.2%，其中胰腺癌占比為7.2%、結(jié)腸癌占比5.4%、乳腺癌占比4.4%。并且在這些表現(xiàn)出協(xié)同作用的組合中又只有45.1%既可以響應(yīng)療效又可以響應(yīng)效力，其余54.9%的組合僅響應(yīng)單一指標(biāo)。這表明了藥物之間的協(xié)同作用相對罕見，而且與組織和分子環(huán)境息息相關(guān)。

在靶向與靶向組合的探究中，研究人員將不同的藥物組合按照癌種進(jìn)行分組，結(jié)果有18%的協(xié)同作用在至少一個癌種中顯著富集。甚至有5個組合在胰腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌三個癌種中都具有協(xié)同作用。

25個通路在至少一個癌種中具有顯著協(xié)同作用（標(biāo)紅的為在三個癌種中都具有協(xié)同作用）

總的來說，協(xié)同作用通常會發(fā)生在藥效較弱或藥效中等的單藥組合中，其中靶向藥與化療藥的組合的協(xié)同作用率最高，與凋亡調(diào)節(jié)劑 Navitoclax 的雙藥組合占據(jù)了所有協(xié)同組合的25.4%。

在篩選出的協(xié)同組合中，具有最顯著協(xié)同效應(yīng)的是拓?fù)洚悩?gòu)酶1（TOP1）抑制劑喜樹堿（腸癌標(biāo)準(zhǔn)化療藥物）與CHEK1/2抑制劑AZD7762（可消除由DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯藥物）的組合。將該組合藥物運(yùn)用于結(jié)直腸癌細(xì)胞株時發(fā)現(xiàn)，該組合分別在MSS和KRAS突變的結(jié)腸癌細(xì)胞中產(chǎn)生了較高的協(xié)同率；其中KRAS-TP53雙突變細(xì)胞株的聯(lián)合反應(yīng)明顯強(qiáng)于KRAS單突變細(xì)胞株。

之后研究人員又將喜樹堿與六種具有不同選擇性的CHEK1/2抑制劑組合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)喜樹堿在與CHEK1抑制劑組合時表現(xiàn)出了效力及療效的提升，而在與CHEK2抑制劑結(jié)合時并沒有提升，這就表示TOP1抑制劑+CHEK1抑制劑組合很可能是一種具有潛力的藥物組合。

為進(jìn)一步證實(shí)此猜想，研究人員進(jìn)行了小鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，但給小鼠使用TOP1抑制劑伊立替康+CHEK1抑制劑Rabusertib的組合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與伊立替康單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療對治療結(jié)束時腫瘤體積和腫瘤生長抑制的影響更為顯著，并顯著延長了小鼠的生存。這表明，TOP1和CHEK1聯(lián)合抑制在MSS和KRAS-TP53雙突變結(jié)腸癌細(xì)胞中是一種有效的組合，并且還表明通過該方案找到的藥物組合確實(shí)具有一定潛力。

伊立替康和Rabusertib聯(lián)合治療的體內(nèi)驗(yàn)證

總的看來，該研究論證了藥物協(xié)同的罕見性，并探究出化療+靶向治療是最具協(xié)同性的用藥組合。并且提供了一個通過數(shù)據(jù)庫篩選發(fā)現(xiàn)更多藥物組合的全新方案，該方案相較此前的理論+實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的方案要高效很多，甚至可以通過該方式幫助無法接受聯(lián)合治療的患者找尋到專屬的聯(lián)合用藥方案。

希望這個數(shù)據(jù)庫能幫助我們找到更多全新的聯(lián)合用藥方案！