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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯 當(dāng)降臨人世不到1年的嬰兒被診斷出嚴(yán)重威脅生命的癌癥，對于整個家庭，無疑是一個晴天霹靂。但令人費解的是，其中一些患兒的病癥會出現(xiàn)神奇的變化：在不接受治療的情況下，他們體內(nèi)的腫瘤也會自行消失。這些孩子患上的，是一種極為兇險而常見的腫瘤——神經(jīng)母細(xì)胞瘤。這是嬰幼兒中最常見的顱外實體腫瘤，在癌癥導(dǎo)致的嬰幼兒病例中，有15%都是神經(jīng)母細(xì)胞瘤導(dǎo)致的。這類腫瘤的來源要追溯到胚胎發(fā)育期，形成于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。因此，在腎上腺、脊柱、頸部、胸部和腹部這些有交感神經(jīng)節(jié)的部位，神經(jīng)母細(xì)胞瘤都有可能出現(xiàn)。隨后，腫瘤可以轉(zhuǎn)移至身體多個部位，并發(fā)展出對化療的耐藥性。
▲侵襲性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在組織中聚集（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Frank Westermann/DKFZ）
結(jié)果就是，對于相當(dāng)一部分高危的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，即使接受高強度治療，但也難以長期有效地控制腫瘤。很多孩子還沒來得及感受世界的美好，就被癌癥奪走了生命。然而，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中，卻有一小部分幸運兒。他們即使不接受任何治療，腫瘤竟然也會自行消失。為什么同樣是神經(jīng)母細(xì)胞瘤，在不同患兒身上的差異會如此巨大？在一項發(fā)表于《自然·癌癥》的研究中，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）等機構(gòu)的科學(xué)家向這個問題發(fā)起了挑戰(zhàn)。他們發(fā)現(xiàn)，一種氨基酸的缺失或許能解釋這些患兒癌細(xì)胞的消失。
這項發(fā)現(xiàn)要從一種近期備受關(guān)注的癌基因家族成員——MYCN基因說起。最近有研究指出，作為疾病發(fā)展方向的調(diào)控因素，MYCN基因決定了前體細(xì)胞是否會發(fā)展成為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，或是演變?yōu)閻盒缘纳窠?jīng)母細(xì)胞瘤。惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因組中，攜帶了數(shù)百個活躍的MYCN基因的拷貝，其高度活躍導(dǎo)致了癌細(xì)胞代謝的大幅轉(zhuǎn)變。但問題在于，這種基因到底給癌細(xì)胞帶來了怎樣的好處？如果能終止MYCN基因的作用過程，那么癌癥的進程是否也能得到遏制？基于這樣的思路，研究團隊對MYCN基因在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的作用進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，MYCN高度活躍的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對半胱氨酸有著格外旺盛的需求。對于大多數(shù)細(xì)胞，半胱氨酸都是蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的重要構(gòu)造單元。而快速增殖的癌細(xì)胞顯然需要這些蛋白質(zhì)與脂質(zhì)來生產(chǎn)新細(xì)胞。另一方面，癌細(xì)胞也需要半胱氨酸來保護自己，清除高度活躍的代謝產(chǎn)生的大量過氧化物毒素。而當(dāng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞缺乏半胱氨酸時，它們會通過兩種途徑來獲?。菏褂盟拗鲾z入的氨基酸，或是利用甲硫氨酸，通過另一條合成路徑來生產(chǎn)半胱氨酸。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對半胱氨酸的依賴，讓研究團隊想到：如果人為剝奪了半胱氨酸，在MYCN驅(qū)動的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，過氧化物毒素將開始積累，導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。因此，半胱氨酸或許就是惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的阿喀琉斯之踵。為了驗證這樣的猜想，在小鼠實驗中，研究團隊阻斷了半胱氨酸的攝入與合成途徑，并且讓一類用于消耗過氧化物的酶失活。這時，由于過氧化物的大量積累，癌細(xì)胞就能通過鐵死亡啟動自我毀滅程序，腫瘤也隨之縮小。這項研究首次在患癌小鼠體內(nèi)證實，鐵死亡可以用于殺死高度侵襲性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。同樣是這個過程，或許解釋了部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒癌細(xì)胞的自行消失。“在生命的第一年，細(xì)胞獲取的半胱氨酸通常較少。因此，當(dāng)這些細(xì)胞開始不受控地分裂，它們的半胱氨酸儲庫很快清空，因此鐵死亡也就啟動了。”論文共同通訊作者Hamed Alborzinia博士解釋道。一些MYCN不活躍的神經(jīng)母細(xì)胞瘤無法擺脫自我清除的結(jié)局，在半胱氨酸缺失到一定階段時死去。而對于那些MYCN基因高度活躍的高風(fēng)險患者，這項研究為半胱氨酸攝入、生產(chǎn)與消耗的平衡提供了新的理解，也為更多研究者提供了啟動癌細(xì)胞自我銷毀過程的新思路。我們期待通過未來的臨床試驗，這一過程將真正用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，讓那些不幸的患兒健康成長、感受世界的美好。[1] Alborzinia, H., Flórez, A.F., Kreth, S. et al. MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis. Nat Cancer 3, 471–485 (2022). https:///10.1038/s43018-022-00355-4[2] Tumors on withdrawal: Amino acid deficiency shrinks childhood tumors. Retrieved Apr 28th, 2022 from https://www./en/presse/pressemitteilungen/2022/dkfz-pm-22-27-Tumors-on-withdrawal-Amino-acid-deficiency-shrinks-childhood-tumors.php
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