慢性炎癥是對刺激劑、損傷或失調(diào)性急性炎癥的長期炎癥反應(yīng)。慢性低度炎癥與許多復(fù)雜疾病有關(guān)，包括癌癥、心血管疾病（CVD）、呼吸系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病和內(nèi)分泌代謝疾病。然而，將慢性低度炎癥與慢性疾病聯(lián)系起來的潛在分子途徑知之甚少。C-反應(yīng)蛋白（CRP），一種主要由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，已被確定為全身炎癥的標(biāo)志物。環(huán)境和遺傳因素對血清 CRP水平有重大影響。在前期的遺傳關(guān)聯(lián)研究中，已經(jīng)確定了58個獨特的位點，使用來自約200，000名歐洲人的數(shù)據(jù)，解釋了約7%的CRP水平變異。盡管如此，這種復(fù)雜特征的遺傳結(jié)構(gòu)仍沒有得到很好的表征。

近日，來自英國倫敦帝國理工學(xué)院的研究學(xué)者在Nat Commun上發(fā)表了一篇題為“Genetic analysis of over half a million people characterises C-reactive protein loci”的研究論文，解開了循環(huán)CRP水平的潛在遺傳成分可以闡明CRP參與疾病過程的機制，發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)炎癥的潛在治療靶點。

在該研究中，研究人員報告了關(guān)于CRP水平的最大的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），使用的數(shù)據(jù)來自英國生物庫（UKB）和基因組流行病學(xué)中的心臟和衰老研究隊列（CHARGE）聯(lián)盟。此外，他們進行了一系列GWAS后的分析，以闡明研究結(jié)果的功能特點，并突出潛在的潛在途徑。最后，他們進行了全表型關(guān)聯(lián)研究（PheWAS），從宏觀上研究慢性炎癥的臨床后果，并輔以孟德爾隨機化（MR）分析來評估因果關(guān)系。

通過對英國生物樣本庫參與者（N = 427，367，歐洲血統(tǒng)）和基因組流行病學(xué)（CHARGE）聯(lián)盟（總N = 575，531歐洲血統(tǒng)）中關(guān)于全身炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）的最大全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），他們確定了266個獨立位點，其中211個以前沒有被報道過?；蚣治鐾怀隽?2個與CRP水平相關(guān)的基因集（p ≤ 3.2×10^?6）和組織表達分析表明CRP相關(guān)基因與肝臟和全血基因表達有很強的相關(guān)性。表型組范圍關(guān)聯(lián)研究確定了27項與遺傳確定的CRP相關(guān)的臨床結(jié)局，隨后的孟德爾隨機化分析結(jié)果支持與精神分裂癥，慢性氣道阻塞和前列腺癌的因果關(guān)系。

圖 雙樣本孟德爾隨機化結(jié)果

總之，該研究結(jié)果確定了慢性低度炎癥的遺傳位點和功能特性，并為與一系列疾病的因果關(guān)系提供了證據(jù)。

參考文獻：Said, S., Pazoki, R., Karhunen, V. et al. Genetic analysis of over half a million people characterises C-reactive protein loci. Nat Commun 13, 2198 (2022). https:///10.1038/s41467-022-29650-5