浦美醫(yī)學

BRCA基因

在討論BRCA基因之前，我們先來看看與BRCA突變密切相關的癌種--乳腺癌--在中國的現狀。2014年發(fā)表于Lancet Oncol上的一篇文章表明，自90年代以來，中國乳腺癌發(fā)病率的增長速度是全球的兩倍多，如保持現今的乳腺癌檢出人數趨勢，至2021年，中國乳腺癌患者將高達250萬[1]，可以看出，我國乳腺癌的情況不容樂觀。

乳腺癌是目前中國女性最常見的惡性腫瘤之一，根據其發(fā)病特性可以分為散發(fā)性乳腺癌和家族性乳腺癌。家族性乳腺癌患者是指一個家族中有兩個或以上具有血緣關系的成員患有乳腺癌，其約占乳腺癌總體的20%，家族史是乳腺癌重要的危險因素之一，其可能是遺傳基因和環(huán)境因素共同作用的結果。而我們今天的主角，BRCA1以及BRCA2兩個基因就是乳腺癌遺傳基因中的最為著名的角色啦。

乳腺癌相關易感基因

言歸正傳，接下來就好好聊一聊BRCA1/2這兩個基因。1990年，研究者發(fā)現了一種位于人體細胞核第17號染色體上的與遺傳性乳腺癌相關的基因，并將其命名為乳腺癌1號易感基因，簡稱BRCA1。1994年，研究者們在第13號染色體上又發(fā)現了另一個與乳腺癌相關的基因，并將其命名為BRCA2。BRCA1位于染色體17q21區(qū)域，全長81kb，含有24個外顯子，參與編碼BRCA1相關基因組監(jiān)視復合體（BASC），與修復DNA雙鏈斷裂相關。BRCA2位于染色體13q12.3區(qū)域，長84kb，含27個外顯子，其編碼的蛋白質也屬于BASC復合體，負責啟動雙鏈DNA斷裂修復。

BRCA1/2是兩種重要的抑癌基因，其在DNA的同源性重組修復機制中扮演了重要的角色。目前，已報道的BRCA基因的突變類型包括無義突變、移碼突變、同義突變、剪接位點突變及大片段缺失或重排等等。BRCA1/2基因有近4000個突變位點，這些突變點分散于各個外顯子，目前還沒有證據表明存在突變熱點區(qū)域，只有少數幾個突變頻率較高的位點。多數遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（90%以上）是由BRCA1和BRCA2的種系突變所引起的[2]，BRCA基因的突變在乳腺癌、卵巢癌等疾病的遺傳性中扮演著重要的角色。

圖片來源：文獻

BRCA基因的突變檢測對大家尤其是乳腺癌高危人群有非常大的意義，其可以評估乳腺癌等腫瘤的患病風險、指導乳腺癌患者的靶向用藥、評估單側乳腺癌患者的側乳腺癌風險等等。

圖片來源：NCCN指南

評估腫瘤致病幾率

臨床實踐表明，BRCA1突變攜帶者在70歲以前患乳腺癌的概率為57%，患卵巢癌的概率為40%；而BRCA2突變攜帶者患乳腺癌概率為49%，患卵巢癌概率為18%[2]。而全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2015年中國腫瘤登記年報》指出，我國登記地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病率為37.86/10萬人（0.38%）[4]，這個數據隨著時間的推移也在不斷地增長。不難看出，BRCA基因突變能夠大大提高攜帶者乳腺癌及卵巢癌的患病風險。

除此之外，研究表明，胚系BRCA突變與男性前列腺患病風險增加呈正相關，特別是BRCA2基因突變會導致男性前列腺癌患病風險提高2-6倍[5]。攜帶BRCA2突變的男性患乳腺癌的終身累積風險為7%～8%，BRCA1突變攜帶者的累積終生風險為1.2％[6,7]，而正常男性患乳腺癌的概率約為0.1%。所以說，不管是男性還是女性，只要攜帶BRCA的有害突變，都會導致乳腺癌、卵巢癌（女性）、前列腺癌（男性）等癌種的患病風險大大提高。

評估對側乳腺癌風險

除了評估健康人群的乳腺癌患病風險，BRCA基因是否發(fā)生有害突變對于已經確診乳腺癌的患者來說，也是意義重大的。2013年，美國國家癌癥中心雜志上發(fā)表的一篇文章表明，攜帶BRCA有害突變的單側乳腺癌患者，其對側乳腺癌的患病風險也有所提高。此項研究是一項前瞻性的研究，共收錄了978名BRCA1有害突變的攜帶者和909名BRCA2有害突變的攜帶者，其中651位女性確診為單側乳腺癌。研究結果表明，BRCA1突變攜帶者對側乳腺癌的發(fā)病風險顯著高于首次乳腺癌（單側乳腺癌）的發(fā)病風險，而BRCA2突變攜帶者的對側乳腺癌發(fā)病風險與首次乳腺癌發(fā)病風險相當。確診單側乳腺癌后，BRCA1突變攜帶者10年對側乳腺癌風險約為33.5%，BRCA2突變攜帶則為19.5%。BRCA1突變攜帶者在70歲之前患對側乳腺癌的累積風險為83%，BRCA2突變攜帶者則為62%[8]

圖片來源：文獻

指導個體化用藥

奧拉帕尼是聚ADP核糖聚合酶（PARP，一種與DNA修復有關的酶）的抑制劑，其主要針對攜帶BRCA基因缺陷的腫瘤患者。2017年ASCO 年會上的一項研究指出，攜帶BRCA種系突變、HER2陰性的乳腺癌患者對奧拉帕尼的客觀反應率（ORR）達到了59.9%，而標準化療的客觀反應率為28.8%。同時，奧拉帕尼將患者的疾病進展風險降低了42%，中位無進展生存期改善了2.8個月[9]。2018年1月，FDA批準奧拉帕尼用于治療攜帶BRCA種系突變的轉移性乳腺癌患者，給乳腺癌患者帶來了更多的選擇。此外，奧拉帕尼也已經通過FDA批準，可用于攜帶BRCA突變的卵巢癌患者和前列腺癌患者。

小編有話說：

對于健康人群來說，BRAC基因發(fā)生有害突變提示著腫瘤患病風險大大提升，因而很多人對BRCA基因的檢測有著很強烈的抗拒心理，認為萬一檢測出攜帶BRCA的有害突變，自己就要永遠生活在對疾病的恐懼之中。小編想說，BRCA有害突變的攜帶者可以通過多種方式降低乳腺的患病風險，或是通過定期的臨床篩查來提高腫瘤的治愈率。我們下一篇文章（雖然小編也不知道下一篇會是什么時候）就來好好聊聊檢測出攜帶BRCA有害突變應該怎么辦。

參考文獻：

[1] Fan L, et al. Lancet Oncology, 2014, 15(7):e279-e289.

[2] Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Am J Hum Genet 1998;62:676-689.

[3] Chen S, Parmigiani G. J Clin Oncol 2007;25:1329-1333.

[4] Chen W, et al. Ca Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132.

[5] NCCN臨床實踐指南：前列腺癌.2017.V1

[6] Evans DG, et al. J Med Genet 2010;47:710-711.

[7] Tai YC, et al .J Natl Cancer Inst 2007;99:1811-1814.

[8] Mavaddat N, et al. J Natl Cancer Inst 2013;105:812-822.

[9] RobsonM E, et al. [J]. Journal ofClinical Oncology, 2017, 35(18_suppl):LBA4-LBA4.