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僅13天,皮膚細(xì)胞年輕30歲!“重返青春”或成現(xiàn)實(shí)?

 子孫滿堂康復(fù)師 2022-04-24
近年來(lái),“年齡焦慮”、“身材焦慮”、“外貌焦慮”成為壓在我們身上的三座大山,年齡焦慮更是位列第一。各大營(yíng)銷號(hào)的“女性30歲焦慮”、“職場(chǎng)35歲焦慮”無(wú)形中營(yíng)造了一種緊張的氛圍,增添了大眾的年齡焦慮,讓我們難以面對(duì)那個(gè)逐年增加的數(shù)字。但有一天,我們或許可以發(fā)現(xiàn)對(duì)抗衰老的新秘訣,真正實(shí)現(xiàn)延緩衰老!
科學(xué)家實(shí)現(xiàn)時(shí)光倒流
讓皮膚細(xì)胞年輕30歲
近日,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了讓皮膚更年輕的秘訣。來(lái)自劍橋大學(xué)Babraham Institute的研究人員開發(fā)了一種能夠使皮膚細(xì)胞恢復(fù)活力的新技術(shù),該技術(shù)可以使受試者的皮膚細(xì)胞年輕約30歲,直接重返青春,研究以“Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming”(圖1)為題,發(fā)表在eLife上。這項(xiàng)研究表明,研究人員開發(fā)了一個(gè)完整的細(xì)胞重編程技術(shù),稱為“成熟期瞬態(tài)重編程(MPTR)”,它可以促進(jìn)膠原蛋白的產(chǎn)生,并恢復(fù)細(xì)胞其他方面的活力[1]。雖然目前該研究尚處于早期探索階段,但它可能會(huì)徹底改變?cè)偕t(yī)學(xué)。

圖1 研究成果(圖源:eLife
 
研究人員基于干細(xì)胞技術(shù),使用了細(xì)胞重編程技術(shù),通過(guò)在整個(gè)過(guò)程中停止部分編程,克服了完全消除細(xì)胞身份的問(wèn)題。這使研究人員能夠在重新編程細(xì)胞之間找到精確的平衡點(diǎn),讓細(xì)胞重返年輕的同時(shí),仍然能夠恢復(fù)其特有的細(xì)胞功能。此次研究對(duì)象是人類皮膚中的成纖維細(xì)胞,這種細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌膠原蛋白,為皮膚組織提供結(jié)構(gòu)支撐并治愈傷口。
在這項(xiàng)研究中,研究人員先給衰老的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)入山中伸彌發(fā)現(xiàn)的4種轉(zhuǎn)錄因子,10-17天左右當(dāng)這些成纖維細(xì)胞進(jìn)入成熟期后,再把這些因子移除,讓細(xì)胞恢復(fù)正常狀態(tài)。在中間階段,成纖維細(xì)胞的形態(tài)和基因表達(dá)水平發(fā)生變化,去除后再次回到成纖維細(xì)胞狀態(tài)(圖2)。

圖2 細(xì)胞變化階段(圖源:eLife
為了證明細(xì)胞恢復(fù)了活力,研究人員監(jiān)測(cè)了衰老特征的變化。他們采用了細(xì)胞年齡的多種測(cè)量方法,第一個(gè)是表觀遺傳時(shí)鐘,第二個(gè)是轉(zhuǎn)錄組,通過(guò)這兩種測(cè)量方法,研究人員最終發(fā)現(xiàn)重新編程的細(xì)胞與年輕30歲的細(xì)胞的特征相吻合。細(xì)胞重編程技術(shù)不僅使細(xì)胞從表觀上看起來(lái)更年輕,其功能也更年輕化
另外,值得一提的是,這項(xiàng)研究還可能會(huì)開辟其他治療可能性。研究人員觀察到,這種技術(shù)還對(duì)與因年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的疾病有關(guān)的基因產(chǎn)生了一定影響,比如,與阿爾茨海默癥相關(guān)的APBA2基因和與白內(nèi)障發(fā)展有關(guān)的MAF基因都顯示出年輕化趨勢(shì)。正如研究人員所說(shuō),這種技術(shù)有望帶來(lái)有價(jià)值的發(fā)現(xiàn),從而開辟出一個(gè)驚人的治療領(lǐng)域。
抗衰老研究進(jìn)行中
或可對(duì)抗歲月這把“殺豬刀”

1

雷帕霉素阻止細(xì)胞老化

德國(guó)馬克斯普朗克衰老生物所Linda Partrige課題組聯(lián)合英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院和美國(guó)密歇根大學(xué)研究人員在elife上發(fā)表了題為“A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation andnon-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing”(圖3)的研究論文,本篇論文揭示了藥物雷帕霉素和mTOR信號(hào)通路在延緩衰老方面的全新機(jī)制[2]。

圖3 研究成果(圖源:elife
在很多物種中都可以看到與年齡相關(guān)的組蛋白水平的變化,但目前尚不清楚是否可以利用組蛋白表達(dá)的變化來(lái)改善多細(xì)胞生物體的衰老。在這項(xiàng)研究中,研究人員通過(guò)果蠅篩選出雷帕霉素對(duì)衰老相關(guān)生物標(biāo)志信號(hào)的影響,發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能夠通過(guò)招募eIF3轉(zhuǎn)錄因子特異性地增加果蠅腸道組蛋白H3和H4的表達(dá)水平。這兩種組蛋白表達(dá)水平增加,一方面可以阻止與年齡相關(guān)的腸道功能衰退,另一方面可以介導(dǎo)雷帕霉素誘導(dǎo)的長(zhǎng)壽和腸道健康(圖4)[2]。

圖4 經(jīng)雷帕霉素處理提高腸道組蛋白表達(dá)水平的果蠅腸道健康且較為長(zhǎng)壽(圖源:elife
總之,這項(xiàng)研究表明雷帕霉素具有促進(jìn)健康、延緩衰老的作用,這一重要發(fā)現(xiàn)為新興的靶向藥物治療提供了依據(jù),或可成為抗衰老藥物的研發(fā)重點(diǎn)。

2

抗氧化就能抗衰老嗎?

氧化應(yīng)激是抗衰老研究的其中一個(gè)重點(diǎn)。細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化蛋白煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),是能量代謝的核心。NAD+由磷酸基團(tuán)連接的兩個(gè)核苷酸組成,一個(gè)核苷酸包含腺嘌呤核苷堿基,另一個(gè)核苷酸包含煙酰胺,這種物質(zhì)對(duì)于修復(fù)受損的DNA和輔助線粒體功能至關(guān)重要。致力于抗衰老研究的BUCK研究所研究人員發(fā)表在Nature上,題為“NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”(圖5)的研究中,詳細(xì)介紹了NAD+在代謝途徑、DNA修復(fù)、細(xì)胞免疫和衰老等方面的作用[3]。

圖5 研究成果(圖源:Nature Reviews
研究表明,NAD+可以直接和間接影響許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能,包括代謝途徑、DNA修復(fù)、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞衰老和免疫功能,而這些正是對(duì)于維持組織和代謝穩(wěn)態(tài)以及健康老齡化至關(guān)重要的細(xì)胞過(guò)程[3]。其作用如下:①改善代謝系統(tǒng)。缺少NAD+會(huì)導(dǎo)致人體代謝紊亂,進(jìn)而增加罹患糖尿病、心血管疾病、中風(fēng)、癌癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。NAD+可以激活多種輔酶,促進(jìn)新陳代謝保持身體健康;②增強(qiáng)心血管功能。NAD+水平增加會(huì)防止因血液不足對(duì)心臟造成的負(fù)面影響;③修復(fù)免疫功能。補(bǔ)充NAD+可以調(diào)節(jié)CD38和PARPs等蛋白酶的活性,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子降低,進(jìn)而恢復(fù)免疫功能;④緩解神經(jīng)退化。增加NAD+水平可以有效減少有害蛋白積累,增強(qiáng)腦細(xì)胞之間的信息傳輸,進(jìn)而恢復(fù)大腦認(rèn)知功能;⑤抗衰老延長(zhǎng)壽命。增加NAD+水平可以促進(jìn)細(xì)胞代謝,增強(qiáng)線粒體功能,增強(qiáng)細(xì)胞活性,有效延緩人體衰老。

3

抑制特殊分子有望逆轉(zhuǎn)肌肉衰老

隨著年齡增長(zhǎng),人體骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生變化,肌肉質(zhì)量不斷損失,肌肉強(qiáng)度急劇下降,在降低老年人生活質(zhì)量的同時(shí),也會(huì)加重社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。但目前尚無(wú)有效延緩肌肉衰老的方案。一項(xiàng)發(fā)表在Science上,題為“Inhibition ofprostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength”(圖6)的研究中,來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn),將15-PGDH蛋白質(zhì)的活性降低一個(gè)月,便可以恢復(fù)衰老肌肉的質(zhì)量和力量[4]。

圖6 研究成果(圖源:Science
在前期研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)前列腺素E2(PGE2)可以激活肌肉干細(xì)胞,并修復(fù)受損肌肉。通過(guò)檢測(cè)老年小鼠骨骼肌的前列腺素組成,研究人員發(fā)現(xiàn)其PGE2水平下降,而PGE2會(huì)被前列腺素酶15-PGDH降解。研究人員進(jìn)一步檢測(cè)了15-PGDH在老年小鼠骨骼肌中的水平和活性,發(fā)現(xiàn)其水平和活性均升高。并且,與年輕小鼠相比,老年小鼠肌肉中15-PGDH的mRNA和蛋白質(zhì)水平也顯著增加。這些均表明,15-PGDH是老年小鼠肌肉中前列腺素水平下降的重要驅(qū)動(dòng)因素
研究人員使用15-PGDH抑制劑處理老年小鼠,在治療一個(gè)月之后,研究人員發(fā)現(xiàn),老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性降低,PGE2水平增加,與年輕肌肉相當(dāng)。并且,經(jīng)過(guò)治療的老年小鼠的肌纖維橫截面積、肌肉質(zhì)量和肌肉力量以及耐力均有所增加,這表明系統(tǒng)性降低15-PGDH活性足以抑制老年小鼠的骨骼肌萎縮,并使其肌肉功能增強(qiáng)[4]。
最具希望的
研究性抗衰老療法

1

二甲雙胍

二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以靶向多種衰老分子機(jī)制,已經(jīng)有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以延緩衰老、延長(zhǎng)健康壽命。一項(xiàng)發(fā)表在Cell Cycle上,題為“Metformin slows downaging and extends life span of female SHR mice”(圖7)的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)二甲雙胍治療的小鼠平均壽命延長(zhǎng)約40%[5]。

圖7 研究成果(圖源:Cell Cycle
在這項(xiàng)研究中,研究人員用二甲雙胍對(duì)雌性遠(yuǎn)交SHR小鼠進(jìn)行長(zhǎng)期治療,與對(duì)照組相比,20個(gè)月后小鼠的平均壽命增加了37.8%,最后10%幸存者的平均壽命增加了20.8%,最大壽命延長(zhǎng)了2.8個(gè)月(+10.3%)[5]。因此,從以上這些數(shù)據(jù)來(lái)看,二甲雙胍可以直接顯著延長(zhǎng)壽命
二甲雙胍抗衰老機(jī)制比較復(fù)雜,主要包括兩種途徑:一是通過(guò)代謝途徑激活A(yù)MPK,二是通過(guò)抗氧化途徑抑制線粒體I型復(fù)合體電子傳遞系統(tǒng)。一方面可以抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),比如IL-6與IL-1β;另一方面可以激活UIK1和促進(jìn)細(xì)胞自噬功能,進(jìn)而導(dǎo)致一系列下游效應(yīng):減少表觀遺傳學(xué)的改變和干細(xì)胞功能障礙以及保持蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6]。

2

雷帕霉素類似物

雷帕霉素,也稱為西羅莫司及其類似物依維莫司,是新型大環(huán)內(nèi)酯的抗排斥藥物,是目前世界上最新的強(qiáng)效免疫抑制劑,臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。有研究表明,降低雷帕霉素及其類似物的用藥劑量,可以在減少其毒副作用的同時(shí),維持一定的抗衰老作用。相關(guān)專家認(rèn)為,目前比較現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)是研究雷帕霉素是否能有效治療與老化相關(guān)的疾病,如正處于臨床階段的癌癥治療。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步,我們可以樂(lè)觀地估計(jì),未來(lái)以相對(duì)健康的方式再多活10年完全是有可能實(shí)現(xiàn)的。

3

Senolytics

盡管在人類身上進(jìn)行的試驗(yàn)很少,但是從動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)看,Senolytics是最有前途的抗衰老藥物之一。衰老細(xì)胞裂解劑Senolytics主要靶向衰老細(xì)胞,其作用是清除這些衰老細(xì)胞。衰老細(xì)胞是人體內(nèi)細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞,它們不會(huì)繼續(xù)分裂但也無(wú)法死亡,并且還會(huì)分泌一系列促炎因子,而這些促炎因子可能會(huì)重新改造細(xì)胞外環(huán)境,誘發(fā)細(xì)胞異常死亡。衰老細(xì)胞還與骨質(zhì)疏松、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質(zhì)關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)生相關(guān)。相關(guān)研究表明,在人體中,衰老細(xì)胞最多占人體細(xì)胞總數(shù)的15%,如果可以通過(guò)一些手段清除這些衰老細(xì)胞,可能會(huì)產(chǎn)生很大的益處。而Senolytics可以靶向清除衰老細(xì)胞,或可有效逆轉(zhuǎn)人體部分器官及組織的衰老。
盡管衰老是不可避免的,但是長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家一直在尋求延緩衰老進(jìn)程的有效方法。并且,通過(guò)各類研究,科學(xué)家們也已經(jīng)證實(shí)老化是可以改變的,通過(guò)干預(yù)生物系統(tǒng),例如細(xì)胞衰老、全身環(huán)境和腸道微生物組,可以充分減緩衰老表型,從而減輕與年齡相關(guān)的功能衰退。相信未來(lái)“重返青春”可能不再是幻想!
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