作者：許柯

我們都知道靶向藥最大的弊端就是必須要有特定的突變基因才可以用藥，這極大地影響了靶向藥的適用范圍，使得很多沒有基因突變的患者不得不放棄這種優(yōu)異的治療方式。

但如果找到一個幾乎所有癌癥患者都存在的突變基因，研發(fā)作用于這個基因的靶向藥，這個難題不久迎刃而解了嗎？

其實，科學(xué)家們已經(jīng)找出很多廣泛存在的靶點，如RAS（包括KRAS，NRAS和HRAS）、P53等基因，它們雖然廣泛存在與腫瘤患者體內(nèi)，但由于其獨特的生物特性，使得針對這些靶點進行靶向藥的研制變得困難重重，在這些靶點被發(fā)現(xiàn)的十幾年甚至幾十年后都沒有可以作用于它們的靶向藥物，因此它們也被稱作“不可成藥靶點”。

然而，值得慶幸的是，這些“無藥可救”的靶點在科學(xué)家們不懈的探索下終于有藥可用了。

今年3月初，約翰-霍普金斯大學(xué)研究團隊研發(fā)出可以靶向RAS和p53突變體的雙特異性抗體療法，并將結(jié)果分別公布在《Science》和《Science Immunology》上。

RAS是癌癥驅(qū)動基因，RAS突變蛋白會向細胞發(fā)出信號，使細胞的生長失去控制。RAS是第一個被確認(rèn)的人類癌癥元兇，是癌癥中最常見的突變基因。在三大死亡率較高的癌癥，胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌中，攜帶RAS突變的患者比例分別達到了95%、52%和31%。如果可以研制出針對RAS靶點的靶向藥物，將有大量腫瘤患者從中受益。但由于RAS蛋白表面光滑，缺乏明顯的結(jié)合位點，一直難以用抑制劑進行靶向。

p53是一種腫瘤抑制因子，可以幫助健康細胞修復(fù)損傷DNA、組織細胞轉(zhuǎn)化、防止腫瘤形成。腫瘤在p53發(fā)生突變，功能關(guān)閉后，會不受控制地生長，而且使用藥物來重新激活已失活的p53十分困難。

在傳統(tǒng)的分子靶向藥物中我們通常會選用單克隆抗體作為載體將藥物攜帶至靶點。單克隆抗體雖然特異性強，但只能作用于單一抗原表位。為此，科學(xué)家們研制出了雙特異性抗體，它可以同時與兩種特異性抗原結(jié)合，相當(dāng)于兩種單克隆抗體的復(fù)合物。

然而RAS和P53是細胞內(nèi)蛋白，它們都只在細胞內(nèi)才會發(fā)揮作用。而無論是傳統(tǒng)的單克隆抗體還是雙特異性抗體都無法深入細胞內(nèi)部與這兩種蛋白進行結(jié)合。這也成為了RAS與P53成為不可成藥靶點的重要原因。

約翰-霍普金斯大學(xué)的研究團隊在研究時發(fā)現(xiàn)了，RAS和p53突變蛋白雖位于胞內(nèi)，但它們在細胞內(nèi)被降解后生成的多肽片段能夠與人類白細胞抗原（HLA）蛋白構(gòu)成復(fù)合體，并且在細胞表面呈現(xiàn)，而與這些復(fù)合體結(jié)合同樣可以達到效果。

接下來只要依據(jù)RAS-HLA復(fù)合體或P53-HLA復(fù)合體研制雙特異性抗體就可以大功告成了。將雙抗的一段與復(fù)合體連接，另一端激活T細胞，就可以有效誘導(dǎo)T細胞進行免疫應(yīng)答。

雙特異性抗體作用示意圖

經(jīng)過研究團隊5年的努力，終于找出一種雙特異性抗體“diabody”，它能夠與癌細胞結(jié)合但不與健康細胞結(jié)合。將該雙特異性抗體作用于RAS-HLA復(fù)合體或P53-HLA復(fù)合體能夠顯著抑制腫瘤的生長。

靶向突變p53-HLA復(fù)合體的雙特異性抗體H2-scDb在小鼠模型中顯著縮小腫瘤體積

兩種RAS雙抗V2-U scDb和L2-U scDb能夠誘導(dǎo)T細胞活化，特異性識別并殺死表達內(nèi)源性水平RAS突變蛋白的癌細胞

令人欣喜的是特異性雙抗不僅表現(xiàn)出與HLA復(fù)合體高度的特異性，還能夠以極低的抗原密度誘導(dǎo)靶細胞的殺傷，這就使得該技術(shù)的應(yīng)用前景更加廣泛。

當(dāng)然這種療法目前還只存在于實驗室階段，還有諸如穩(wěn)定性較差，在血液中易被清除的缺點。具體能否真正用于腫瘤治療還有待臨床試驗的驗證。但這無疑是為RAS、P53甚至更多不可成藥靶點帶了成藥的可能，讓更多因為缺乏有效基因突變的腫瘤患者看到希望。