文·王川

近年來(lái)，隨著人們對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)研究以及新型靶向藥物研發(fā)的進(jìn)一步深入，為抗腫瘤治療提供了從分子水平上干預(yù)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路的可能?；A(chǔ)研究證實(shí)，黑色素瘤細(xì)胞存在BRAF基因突變可作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素。隨著特異性BRAF抑制劑的出現(xiàn)，使BRAF V600突變患者的生存獲得了極大地改善，標(biāo)志著黑色素瘤治療已進(jìn)入一個(gè)全新時(shí)代。與癌共舞論壇榮幸邀請(qǐng)到天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉亮教授來(lái)為我們分享黑色素瘤患者是如何從靶向治療中獲益的。

人們對(duì)黑色素瘤發(fā)生機(jī)制的不斷探索，以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念在臨床治療領(lǐng)域的普及，分子靶向治療已成為黑色素瘤治療的首選。黑色素瘤細(xì)胞中最常見的激活基因突變是BRAF、NRAS和KIT突變。這些突變導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路紊亂，導(dǎo)致腫瘤不受抑制增殖?，F(xiàn)在我們已經(jīng)更好地理解了良性黑色素細(xì)胞發(fā)展為惡性疾病有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路，而這些途徑可能是確定新的治療的關(guān)鍵，并為對(duì)抗這類嚴(yán)重疾病提供更多的治療選擇。

在這些通路中，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是一種負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路, 在黑色素瘤發(fā)生中扮演著關(guān)鍵作用。MAPK通路的紊亂最常見的原因是編碼BRAF蛋白的BRAF致癌基因600密碼子的單核苷酸置換。這種突變導(dǎo)致不受RTK約束的RAS激活失控，從而引起MEK和ERK的組成性激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受抑制。NRAS擴(kuò)增和突變導(dǎo)致MAPK通路和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的組成性激活。

臨床中，這些靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有助于更有針對(duì)性的對(duì)患者選擇治療方案，這也是基因檢測(cè)的重要意義。它幫助醫(yī)生明確黑色素瘤患者是否可以從BRAF抑制劑中獲益，無(wú)論晚期或者輔助治療，可以幫助醫(yī)生明確患者最有可能對(duì)哪種藥物有效。

十年前的電影《非誠(chéng)勿擾2》里面黑色素瘤還是被認(rèn)為是無(wú)法治療的一個(gè)癌種，目前黑色素瘤的治療是處于什么樣的情況？

惡性黑色素瘤早期在沒(méi)有其他器官轉(zhuǎn)移的情況下，治療方式以手術(shù)為主。經(jīng)過(guò)近幾十年的變化，黑色素瘤即使不能手術(shù)治療，患者也可以選擇其他治療方式，包括干擾素治療，化療、免疫治療與靶向治療等等。

其中，靶向治療在惡性黑素瘤中的應(yīng)用取得了顯著的進(jìn)展，這源于治療靶點(diǎn)通過(guò)基因檢測(cè)的發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)。2020版CSCO惡性黑色素瘤診療指南在“診斷”部分以Ⅰ級(jí)專家推薦強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)的重要性，建議黑色素瘤患者治療前進(jìn)行基因檢測(cè)進(jìn)而發(fā)現(xiàn)可治療的靶點(diǎn)，這些常見靶點(diǎn)包括BRAF、CKIT和NRAS等。

2020版CSCO惡性黑色素瘤診療指南病理診斷原則部分

中國(guó)黑色素瘤發(fā)病率約在1.4/10萬(wàn)，每年新發(fā)患者數(shù)約為2萬(wàn)人^[1]，其中25%左右的中國(guó)黑色素瘤患者是由于BRAF V600基因突變導(dǎo)致的。對(duì)于惡性黑色素瘤晚期患者，如果患者的基因檢測(cè)結(jié)果為BRAF V600突變，目前即有比較多且臨床證實(shí)有效的治療選擇。因此，盡早進(jìn)行基因檢測(cè)對(duì)明確腫瘤分子分型、預(yù)測(cè)預(yù)后、精準(zhǔn)選擇靶向藥物、個(gè)體化制訂治療策略進(jìn)而改善預(yù)后具有重要價(jià)值。

黑色素瘤雙靶治療已于2019年12月在中國(guó)上市，并于一年后晚期以及輔助雙適應(yīng)癥進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。請(qǐng)問(wèn)雙靶治療有什么特別的地方？

曾經(jīng)黑色素瘤患者的治療以及預(yù)后較差，一直是臨床棘手問(wèn)題，BRAF+MEK靶向聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)為他們帶來(lái)了新的希望。達(dá)拉非尼^[2]是一種BRAF抑制劑。BRAF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖最重要的通路之一，其中信號(hào)蛋白的過(guò)度表達(dá)或突變可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而，BRAF激酶家族ARAF、BRAF和CRAF中，BRAF的突變率最高。BRAF基因突變導(dǎo)致BRAF激酶激活，從而刺激黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。曲美替尼^[3]是一種促分裂原活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（MEK1）和MEK2激動(dòng)和活性的可逆抑制劑，能夠抑制BRAF V600突變陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)。MEK蛋白是胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)器，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。BRAF V600突變導(dǎo)致BRAF通路持續(xù)激活（包括MEK1和MEK2）。

2015年一篇發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志的研究報(bào)告，針對(duì)有BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，與維莫非尼單藥治療相比，達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療能顯著提高初治的BRAF V600E突變或V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存，同時(shí)安全性較好 ^[4]。

根據(jù)國(guó)際大型III期臨床研究COMBI-d和COMBI-v的研究結(jié)論，對(duì)于初治、BRAF V600E/K突變、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，使用D+T的雙靶方案，中位PFS可達(dá)11.1月，中位OS更是達(dá)到了25.9月^[5]。

另外一項(xiàng)針對(duì)東亞患者展開的NCT02083354研究結(jié)果顯示，使用了D+T雙靶方案的患者中位PFS為9.33個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為71.7%。其中，如果是使用D+T作為一線治療的患者則可獲得更好的收益，中位PFS、OS可達(dá)11.2月和24月，客觀緩解率可達(dá)86.7%^[6]。這一組合的出現(xiàn)無(wú)疑讓黑色素瘤的治療有了更加廣闊的天地，為黑色素瘤患者帶來(lái)了巨大的希望。

ITT人群PFS及OS K-M曲線

黑色素瘤患者在接受靶向治療過(guò)程中，為了獲得更好的療效與生活質(zhì)量，有什么建議?

分子靶向治療藥物選擇性作用于腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)，通常具有好的療效，以及可管理的毒副作用。隨著靶向治療藥物在臨床的廣泛應(yīng)用以及患者對(duì)治療期間生活質(zhì)量要求的不斷提高，這類藥物在療效之外，一些特異性不良反應(yīng)越來(lái)越被重視?；颊咴谟盟幤陂g可能會(huì)有發(fā)熱、肌肉酸痛、甚至惡心嘔吐、皮膚過(guò)敏等癥狀，這個(gè)時(shí)候先不要緊張，不要急于停藥，及時(shí)與醫(yī)生溝通。

靶向藥物的副反應(yīng)大多數(shù)為1-2級(jí)，可以耐受。大多為可逆性，暫停藥物或藥物劑量調(diào)整后自行緩解。多出現(xiàn)在治療的前幾周，在后續(xù)的治療中由于耐受反應(yīng)逐漸減輕甚至消失而無(wú)需特殊處理。僅少許患者出現(xiàn)重度副反應(yīng)時(shí)需要停藥或者對(duì)癥處理。

參考文獻(xiàn)：

[1] Eur J Cancer. 2012,48(1):94-100.

[2] 達(dá)拉非尼藥品說(shuō)明書

[2] 曲美替尼藥品說(shuō)明書

[3] Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372:320–330. PubMed PMID: 25399552.

[4]N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.

[5] Eur J Cancer. 2020 Jun 10; 135: 31-38.

聲明：

本文旨在傳遞醫(yī)藥前沿信息和研究進(jìn)展，不構(gòu)成對(duì)任何藥物的商業(yè)推廣或?qū)υ\療方案的推薦。本文提及的部分藥物和/或適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲批，相關(guān)臨床研究可能缺乏中國(guó)患者的數(shù)據(jù)，資料中的相關(guān)數(shù)據(jù)由受訪專家提供。本資料中所涉及的信息僅供參考，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見與指導(dǎo)。