2021年6月15日，默沙東（MSD）宣布，其重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，英文名：Keytruda，簡(jiǎn)稱"K藥"）已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，單藥用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型、不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌（CRC）患者的一線治療。目前，帕博利珠單抗是中國(guó)唯一單藥獲批用于此類MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌一線治療的PD-1抑制劑。
K藥在MSI-H或dMMR腸癌一線治療中完勝標(biāo)準(zhǔn)化療，3年生存率高達(dá)61%，中位OS尚未達(dá)到，或?qū)⒊^4年！ 此次帕博利珠單抗新適應(yīng)癥的獲批是基于全球關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-177的數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，帕博利珠單抗單藥治療MSI-H或dMMR不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%，中位無進(jìn)展生存期為16.5個(gè)月，是標(biāo)準(zhǔn)療法化療組（8.2個(gè)月）的兩倍多；同時(shí)，帕博利珠單抗的兩年無進(jìn)展生存率也遠(yuǎn)高于化療組（48.3% vs 18.6%）。KEYNOTE-177研究曾在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上當(dāng)選為L(zhǎng)BA口頭報(bào)告，其結(jié)果也已于2020年底發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），成為該年度結(jié)直腸癌領(lǐng)域最受關(guān)注的臨床研究成果之一。值得一提的是，F(xiàn)DA已于2020年6月批準(zhǔn)了帕博利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。自2018年7月帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批首個(gè)適應(yīng)癥之后，這是該產(chǎn)品在中國(guó)獲批的第5個(gè)癌種，第7個(gè)適應(yīng)癥。公開資料顯示，這7項(xiàng)適應(yīng)癥分別為：
1. 適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療； 2. 聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療； 3. 適用于由NMPA批準(zhǔn)的檢測(cè)評(píng)估為PD-L1腫瘤比例分?jǐn)?shù)（TPS）≥1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線單藥治療； 4. 聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療； 5. 單藥用于通過充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1 [綜合陽性評(píng)分（CPS）≥10]的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的治療； 6. 單藥用于通過充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS≥20）的轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的一線治療； 7.用于KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。 什么是MSI-H/dMMR？結(jié)腸癌患者都應(yīng)做檢測(cè)嗎？ 在 DNA 復(fù)制過程中會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)配錯(cuò)誤，而錯(cuò)配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)就充當(dāng)了可以識(shí)別這些錯(cuò)配錯(cuò)誤的安全保障體系，將錯(cuò)配的堿基對(duì)進(jìn)行剪切，并合成新鏈進(jìn)行修復(fù)。MMR 系統(tǒng)包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白成員。 人體內(nèi)整個(gè)基因組有很多短串聯(lián)重復(fù)序列區(qū)域，這些重復(fù) DNA 區(qū)域被成為「微衛(wèi)星」，在復(fù)制過程中易于滑動(dòng)而出現(xiàn)錯(cuò)誤，因此非常依賴于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)。當(dāng)錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)出現(xiàn)異常時(shí)，引起錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR），不能對(duì)微衛(wèi)星復(fù)制錯(cuò)誤進(jìn)行識(shí)別和修復(fù)而造成微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），就有可能導(dǎo)致移碼突變，引起腫瘤相關(guān)基因出現(xiàn)異常，進(jìn)而誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。 MSI-H/dMMR 在結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）中最為常見，約占 CRC 中的 15%。在目前的臨床實(shí)踐中，MSI-H/dMMR是腸癌診療的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，但以往通常作為遺傳性疾?。ㄈ缌制婢C合征）篩查和預(yù)后分層的參考。 而隨著免疫治療對(duì)生物標(biāo)志物的不斷探索，研究發(fā)現(xiàn)，具有MSI-H/dMMR的腫瘤細(xì)胞其實(shí)更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和消除，這也恰恰使其更適合用帕博利珠單抗為代表的免疫抑制劑進(jìn)行治療。通過免疫治療藥物阻斷免疫逃逸的通路，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的敏感性，可以獲得更顯著的療效。MSI-H/dMMR自此也成為精準(zhǔn)篩選免疫治療獲益人群的重要生物標(biāo)志物。基于以上發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸癌診療指南均推薦患者檢測(cè)MSI-H/dMMR，檢測(cè)結(jié)果不僅具有遺傳性疾病篩查和預(yù)后分層等傳統(tǒng)臨床意義，更是作為指導(dǎo)免疫治療用藥的重要依據(jù)。
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