輝瑞降壓藥再陷“召回門” 超標的致癌物到底來自哪兒？

繁星1 2022-04-19

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作者｜沙瓊陳家儀陳安垚　編輯｜沙瓊

3月21日，輝瑞因為一起主動召回藥品的通知，被曝光在聚光燈下——由于致癌雜質(zhì)亞硝胺含量超標，輝瑞自愿召回3款常用降壓藥。

鳳凰網(wǎng)健康發(fā)現(xiàn)，就在半個月前的3月4日，輝瑞加拿大公司在加拿大市場上全面召回同樣的降血壓藥物。這兩次召回的原因也相同。

鳳凰網(wǎng)健康梳理發(fā)現(xiàn)近5年來，輝瑞在全美范圍內(nèi)共計召回14次，涉及16款藥品，屢次深陷“召回門”，盡管是主動自愿召回，體現(xiàn)其積極擔責的一面，但仍讓這家歷史近200年的全球藥企不斷遭遇藥品質(zhì)量安全的質(zhì)疑。

藥品本是治病的，為何輝瑞的救命藥卻可能帶來致癌風險，到底問題出在哪兒？鳳凰網(wǎng)健康帶來獨家解讀——

輝瑞屢陷“召回門” 藥物安全性遭質(zhì)疑

3月21日下午，輝瑞官網(wǎng)發(fā)布了一條召回通知：“由于存在亞硝胺，輝瑞公司自愿召回分銷的Accuretic（鹽酸喹那普利/氫氯噻嗪）片劑以及Greenstone分銷的兩種授權(quán)仿制藥（喹那普利/氫氯噻嗪以及鹽酸喹那普利/氫氯噻嗪）。因為藥物中含有的N-亞硝基-喹那普利（亞硝胺雜質(zhì)）高于人體每日可接受攝入量水平。輝瑞將召回6批次Accuretic片劑、1批次喹那普利和氫氯噻嗪片劑以及 4 批鹽酸喹那普利/氫氯噻嗪片劑?！?/span>

輝瑞官網(wǎng)截圖

輝瑞在其官網(wǎng)新聞稿中寫到，“亞硝胺在水和食物中很常見，包括腌制和烤肉、乳制品和蔬菜。每個人都接觸到一定程度的亞硝胺。如果人們長時間接觸這些雜質(zhì)超過可接受的水平，這些雜質(zhì)可能會增加患癌癥的風險。

這些產(chǎn)品適用于治療高血壓。降低血壓可降低致命和非致命心血管事件的風險，主要是中風和心肌梗塞。這些產(chǎn)品的安全性已通過20多年的營銷授權(quán)和強大的臨床計劃建立。迄今為止，輝瑞尚未收到經(jīng)評估與此次召回相關(guān)的不良事件報告?！?/span>

輝瑞認為，根據(jù)目前可用的數(shù)據(jù)，產(chǎn)品的風險狀況仍然是積極的。雖然長期攝入N-亞硝基-喹那普利可能與人類潛在的癌癥風險增加有關(guān)，但服用這種藥物的患者沒有直接風險。目前服用這些產(chǎn)品的患者應(yīng)咨詢他們的醫(yī)生以了解替代治療方案。

輝瑞官網(wǎng)召回藥品信息的截圖

據(jù)其官網(wǎng)新聞中介紹，此次召回產(chǎn)品批次為2019年11月至2022年3月期間，分發(fā)給全美國和波多黎各的批發(fā)商和分銷商。召回范圍中沒有提及是否涉及中國區(qū)域。

而就在半個月前的3月4日，輝瑞加拿大公司在加拿大市場上全面召回同樣的降血壓藥物Accuretic片（鹽酸喹那普利和氫氯噻嗪片）。Accurtic是一種處方藥，含有鹽酸喹那普利和氫氯噻嗪（quinapril hydrochloride and hydrochlorothiazide）的組合，這兩種藥物成分都可以降低血壓。

此次召回原因同樣是被查出含有潛在的致癌雜質(zhì)亞硝胺含量超過了可接受的安全水平。長期暴露于較高水平可能會增加患癌的風險。

鳳凰網(wǎng)健康詳細梳理了一下，近5年來，輝瑞發(fā)布了14次在全美范圍召回的通知，涉及16款藥品，其中，涉及到亞硝胺超標而召回的有2款藥品：

2022年3月1日因亞硝胺水平超限的原因，在加拿大宣布召回15批長效降壓藥Inderal-LA（鹽酸普萘洛爾緩釋膠囊）；

2021年7月因N-亞硝基-伐尼克蘭含量問題，輝瑞主動召回12批戒煙藥物CHANTIX?(伐尼克蘭)片劑。

在頻繁的召回事件影響下，輝瑞的藥品質(zhì)量也不斷受到質(zhì)疑。

致癌物亞硝胺到底是什么？問題出在哪里？

為啥藥物中屢次被發(fā)現(xiàn)致癌雜質(zhì)亞硝胺？亞硝胺到底是什么？其超標的危害到底有多大？

鳳凰網(wǎng)健康查詢世界健康組織官網(wǎng)顯示，亞硝胺，或更準確地說是N-亞硝基胺，是指任何含有亞硝基官能團的分子群。這些分子令人擔憂，因為亞硝胺雜質(zhì)可能是人類致癌物。雖然它們也存在于一些食物和飲用水供應(yīng)中，但它們在藥物中的存在仍然被認為是不可接受的。

2020年9月1日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（簡稱FDA）頒布了《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)控制》指南。已經(jīng)確定了7種理論上可能存在于藥品中的亞硝胺雜質(zhì)：NDMA、N-亞硝基二甲胺（NDEA）、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基異丙基乙胺（NIPEA）、N-亞硝基二異丙胺（NDPA）、N-亞硝二丁基胺（NDBA）和N-亞硝基甲基苯胺（NMPA）。其中五種（NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA和NMPA）實際上已在API或藥品中檢測到.

當然，拋開劑量談毒性是不嚴謹?shù)?，所以，世衛(wèi)組織對于亞硝胺每日攝入量作了明確的限制：確定一種以上亞硝胺雜質(zhì)，并且基于最大日劑量，亞硝胺雜質(zhì)的總量超過26.5納克/天（最強效亞硝胺的AI）。FDA認為，如果人們長時間接觸亞硝胺雜質(zhì)高于可接受的每日上限，則可能會增加患癌癥的風險。

世界衛(wèi)生組織對于亞硝胺每日攝入量限制的定義（世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)截圖）

北藥學部副主任、主任藥師金鵬飛向鳳凰網(wǎng)健康介紹，此次輝瑞公司在美國召回的藥品是鹽酸喹那普利/氫氯噻嗪片，這是一個降血壓的復(fù)方制劑，其中鹽酸喹那普利屬于臨床使用廣泛的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）降壓藥，氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿，通過利尿而起到降壓作用，臨床上也很常用。這并不是第一次由于亞硝胺類雜質(zhì)而對降壓藥進行召回。

早在2018年7月-2019年3月間，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）就陸續(xù)通報在纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦等血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）降壓藥中檢出N，N-二甲基亞硝胺（NDMA）、N，N-二乙基亞硝胺（NDEA）和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）等亞硝酸類雜質(zhì)，并對相關(guān)藥品進行召回，引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。

金鵬飛主任藥師介紹，亞硝胺類雜質(zhì)屬于基因毒雜質(zhì)，在低劑量時（μg甚至ng級）就可能引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，進而可能引發(fā)癌癥和遺傳毒性等嚴重后果；短時內(nèi)大量攝入也可能直接導(dǎo)致死亡。

“其實，除了降壓藥，在二甲雙胍、雷尼替丁、尼扎替丁、鹽酸吡格列酮、利福平和利福噴丁等藥物中也曾發(fā)現(xiàn)亞硝胺類雜質(zhì)超標問題?！苯瘗i飛解釋，為了加強對這類雜質(zhì)的管理，2020年5月8日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)，保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實現(xiàn)有效的風險控制?！?/span>

為何致癌風險如此高的亞硝胺類雜質(zhì)會經(jīng)常出現(xiàn)在召回名單里？金鵬飛解釋道，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。在藥物合成中，胺類化合物與亞硝酸鈉或其他亞硝化試劑反應(yīng)可能產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)；原料藥生產(chǎn)過程中，使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）也可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風險；某些藥物本身會降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

若按照專家解讀的觀點，輝瑞的3款降壓藥出現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)超標或許與藥品原料及制作工藝相關(guān)。

那么，如何控制亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)生才是大家最關(guān)心的，金鵬飛解釋，由于亞硝胺類雜質(zhì)在人體中可接受限度較小，微量雜質(zhì)的檢測和控制難度大，因此對于亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)采取避免為主、控制為輔的策略。對申報上市的產(chǎn)品，要求申請人在藥品研發(fā)中應(yīng)進行亞硝胺類雜質(zhì)的風險評估；對于已上市藥品，持有人或生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)主動對于亞硝胺類雜質(zhì)存在的風險進行評估，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質(zhì)的暴露。

降壓藥本是心血管患者的必備藥，用來救命的，若因為亞硝胺雜質(zhì)超標導(dǎo)致患癌風險增加，對于患者來說，救命藥有可能會變成“致癌藥”。

對于藥企來說，藥品關(guān)乎生命，安全是底線，盡管是輝瑞主動召回，但屢次深陷質(zhì)量安全風波，都會對輝瑞的品牌形象帶來不可修復(fù)的創(chuàng)傷。