缺血性心臟病是世界范圍內(nèi)引起人類(lèi)死亡的最主要原因。成年哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌細(xì)胞無(wú)法通過(guò)活細(xì)胞分裂來(lái)補(bǔ)充，心肌細(xì)胞的死亡會(huì)造成心臟功能單位的永久性喪失，導(dǎo)致心臟功能下降、心律不齊、心力衰竭和猝死等多種嚴(yán)重疾病。及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，即再灌，是減輕缺血性心臟損傷的最好方法。然而心肌再灌會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步心臟損害，稱(chēng)為缺血/再灌（ischemia/reperfusion, I/R）損傷，目前臨床對(duì)其缺乏有效的防治手段。

Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性激酶 II（CaMKII）在包括 I/R 損傷在內(nèi)的嚴(yán)重心臟病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。CaMKII的藥理抑制是預(yù)防心肌損傷和心臟病的重要策略。迄今為止，尚無(wú)靶向CaMKII的藥物用于心臟病的臨床治療。此外，目前還沒(méi)有選擇性的 CaMKII-δ 抑制劑，這是心臟中主要的 CaMKII 異構(gòu)體。 

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管研究所張巖課題組、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光課題組、北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院肖瑞平課題組合作，在國(guó)際心血管領(lǐng)域頂級(jí)期刊 Circulation 上發(fā)表了題為：Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth 的研究論文。

該研究基于高通量藥物篩選以及后期的深入功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了首個(gè)對(duì) CaMKII-δ 激酶具有高活性和選擇性的小分子抑制劑 Hesperadin。在功能上，Hesperadin改善了嚙齒動(dòng)物和人胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞中 I/R 和過(guò)表達(dá)的 CaMKII-δ9 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡、心肌損傷和心力衰竭。

研究團(tuán)隊(duì)首先建立了基于 CaMKII 激酶活性的高通量篩選系統(tǒng)，進(jìn)而從具有4160個(gè)小分子激酶抑制劑庫(kù)中篩選出一個(gè)以前被報(bào)道為 Aurora kinase B 抑制劑的小分子化合物 Hesperadin，能夠以 ATP 競(jìng)爭(zhēng)的方式特異性抑制心臟中最重要的 CaMKII 亞型，CaMKII-δ，而且與傳統(tǒng)的 CaMKII 抑制劑 KN-93 相比，Hesperadin 并不引起鉀離子通道抑制的脫靶效應(yīng)。

功能上，利用培養(yǎng)的大鼠新生心室肌細(xì)胞（NRVMs）、小鼠在體心臟I/R損傷模型、以及胚胎干細(xì)胞分化來(lái)源的人心肌細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) Hesperadin 能夠保護(hù)心肌細(xì)胞死亡和相關(guān)心臟疾病。更加重要的是，Hesperadin 在保護(hù)心臟的同時(shí)，還在體內(nèi)和體外水平促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，而不引起心肌細(xì)胞死亡或心臟損傷。Hesperadin 在腫瘤和心肌細(xì)胞中不同作用的機(jī)制，主要是因?yàn)樵谀[瘤細(xì)胞中 Hesperadin 通過(guò)抑制 Aurora kinase B 發(fā)揮促凋亡、抑增殖的作用，但是心肌細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，不表達(dá) Aurora kinase B，因此在心肌細(xì)胞中，Hesperadin 只作用于 CaMKII，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞死亡、保護(hù)心臟疾病。

此工作首次揭示了 Hesperadin 是一種全新的 CaMKII-δ 選擇性的小分子抑制劑，及其在缺血性心臟病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin 具有心臟保護(hù)和抗腫瘤雙重作用，不僅表明 Hesperadin 是臨床治療心臟I/R損傷和心力衰竭的一種有前景的先導(dǎo)化合物，而且為抗癌治療時(shí)引起心臟毒性，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥和心血管疾病的聯(lián)合治療提供了新策略。