上周的315晚會(huì)，讓正在吃方便面的人沉默，吃火腿腸的人不語，一邊泡面一邊吃火腿腸的人兩眼淚。

還好奇點(diǎn)糕家里囤的是小雞燉蘑菇，但看到半袋火腿腸時(shí)還是心涼一截。

算了，火腿腸確實(shí)也不該多吃。倒不是衛(wèi)生問題，近些年來大量研究表明，豬、牛、羊、兔肉等紅肉 （包括加工紅肉）的過度消費(fèi)與心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)提升相關(guān)[1,2]。

紅肉中所富含的左旋肉堿，經(jīng)腸道內(nèi)某些菌群消化后會(huì)產(chǎn)生三甲胺-N-氧化物（TMAO）[3]。而這TMAO，能夠抑制血液中膽固醇的降解，使得膽固醇只能沉積在動(dòng)脈血管壁，導(dǎo)致血管壁加厚、硬化。 血液中過高水平的TMAO在動(dòng)脈粥樣硬化等CVD發(fā)病過程中起重要作用[3,4]。

但這回，誰承想，阻止咱們吃紅燒肉、搗鼓心血管的TMAO，居然會(huì)在免疫治療中發(fā)光發(fā)熱。

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授課題組，攜手復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院趙超課題組研究發(fā)現(xiàn)， 菌群代謝產(chǎn)生的TMAO能夠激活由CD8 + T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，提高免疫治療對(duì)三陰性乳腺癌小鼠的療效。并且在患者身上也觀察到，腫瘤組織或血液中TMAO水平較高的患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)更好 [5]。

文章于近日發(fā)表于《細(xì)胞·代謝》期刊。

論文首頁(yè)截圖

可以說，三陰性乳腺癌（TNBC）是最“窮兇極惡”的一種乳腺癌。

TNBC約占所有乳腺癌的10-15%。與其它類型的浸潤(rùn)性乳腺癌不同，TNBC不僅惡性程度高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，還不好治。由于其HER2基因、雌激素受體和孕激素受體都呈陰性（“三陰”由此得名）， 目前仍缺少有效治療靶點(diǎn)，需要依靠手術(shù)、化療、放療進(jìn)行治療，預(yù)后較差，免疫治療的療效也有限[6-8]。

那么，如何找到TNBC的破綻、破解其完美防御呢？

隨著越來越多的研究證實(shí)，可以運(yùn)用腸菌之力來提高腫瘤免疫治療的效果，科學(xué)家們逐漸重視起來 人體內(nèi)菌群及其代謝物對(duì)免疫功能的調(diào)控作用。其實(shí)， 在乳腺中也駐扎有一些菌群[9]，只是這些菌群及其代謝物是如何影響腫瘤微環(huán)境的，還不清楚。

于是，復(fù)旦大學(xué)的邵志敏、江一舟以及趙超帶領(lǐng)他們的團(tuán)隊(duì)，從菌群及其代謝物入手，試圖找到調(diào)節(jié)TNBC腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵因子。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)來自FUSCCTNBC隊(duì)列[10]的360名TNBC患者進(jìn)行多組學(xué)分析。

結(jié)果顯示，與其他患者相比， 對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者的腫瘤組織中，TMAO等7種微生物代謝物水平顯著上調(diào)，多種梭菌目（Clostridiales）的菌群富集。也就是說，瘤內(nèi)的這些菌群或代謝物可能與TNBC的抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)。

對(duì)免疫治療有應(yīng)答的TNBC患者腫瘤內(nèi)，TMAO水平較高，Clostridiales富集

已有研究表明，TMAO正是Clostridiales的相關(guān)代謝產(chǎn)物[11]。又經(jīng)進(jìn)一步篩選，研究者們最終將此次目光鎖定在TMAO身上。

那么，當(dāng)心血管“惡徒”遇上“窮兇極惡”的乳腺癌時(shí)，究竟發(fā)生了怎樣的碰撞呢？

研究團(tuán)隊(duì)利用不同的TNBC小鼠模型 （注射66cl4 TNBC或4T1 TNBC細(xì)胞系構(gòu)建）發(fā)現(xiàn)， TNBC腫瘤組織中TMAO水平升高可有效增強(qiáng)由CD8 + T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng) 。

具體來看，瘤內(nèi)注射TMAO可顯著增加CD8 + T細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，提高細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。如果使用CD8中和抗體清除小鼠的CD8 + T細(xì)胞，TMAO的抗腫瘤作用也就被削弱。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TMAO并不是直接調(diào)控CD8 + T細(xì)胞的毒性。 TMAO能夠通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶PERK，誘導(dǎo)由GSDME蛋白介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞焦亡，向腫瘤微環(huán)境中釋放IL-1β和IL-18等炎癥因子，從而增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷功能。

TMAO促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡，從而募集并活化CD8 + T細(xì)胞

而且，不僅是腫瘤組織內(nèi)，只要血液中TMAO夠多，照樣可以發(fā)揮出抗TNBC腫瘤的功力，協(xié)助免疫治療。

研究團(tuán)隊(duì)收集了12名使用PD-1抑制劑進(jìn)行治療的TNBC患者的血液樣本。其中，6名患者在5個(gè)治療周期后病情進(jìn)展，6名患者達(dá)到部分緩解。經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)， TNBC患者血液中TMAO水平，與CD8 + T細(xì)胞的細(xì)胞毒性以及免疫治療效果呈正相關(guān) 。

血液中TMAO水平越高，患者無進(jìn)展生存期越長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)抑制效果更好，CD8 + T細(xì)胞毒性越強(qiáng)

這在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證。研究者們通過給TNBC小鼠 （66cl4 TNBC或4T1 TNBC）腹腔注射TMAO，來提高小鼠血液中TMAO水平。

結(jié)果顯示， 與單獨(dú)腹腔注射PD-1抑制劑相比，單獨(dú)使用TMAO或使用TMAO+PD-1抑制劑聯(lián)合治療，能夠更明顯抑制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)CD8 + T細(xì)胞浸潤(rùn)增加、IFN-γ水平升高 。

既然如此，研究者們尋思著，這里能不能借用腸菌之力，來提高腫瘤組織或血液中TMAO水平。

開頭咱說了，腸道中有菌群能夠代謝產(chǎn)生TMAO（其中就包括Clostridiales）。研究者們發(fā)現(xiàn)， 依賴于腸菌的作用，富含膽堿的飲食可以有效提高小鼠腫瘤組織中的TMAO水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)小鼠對(duì)PD-1抑制劑的應(yīng)答。

免疫治療時(shí)配上富含膽堿飲食，效果頂呱呱

當(dāng)然，要想TMAO水平高，Clostridiales也不能少

總體來說，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， TNBC患者的腫瘤組織或血液中的微生物代謝物TMAO水平較高，與良好的免疫治療反應(yīng)相關(guān)。

TMAO能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞焦亡作用，從而增強(qiáng)CD8 + T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。 通過補(bǔ)充TMAO或是食用富含膽堿的食物，即可改善小鼠的免疫治療反應(yīng)、抑制腫瘤生長(zhǎng)。

雖說站在心血管健康的角度，應(yīng)該對(duì)TMAO避而遠(yuǎn)之。但就治療這個(gè)難啃的TNBC來說，研究團(tuán)隊(duì)還是對(duì)TMAO抱以很大期望。 一方面，TMAO或可作為預(yù)測(cè)TNBC患者免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物； 另一方面，或可將補(bǔ)充TMAO或是富含膽堿的飲食作為TNBC免疫治療的輔助療法。

當(dāng)然，如何平衡TMAO對(duì)患者健康的利與弊，還有待更多的探索。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ultra-processed foods: A global threat to public health. UPFs_Fact_Sheet_May2021 (globalfoodresearchprogram.org)

[2]Kwok, C. S. et al. Dietary components and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a review of evidence from meta-analyses. Eur. J. Prev. Cardiol. 26, 1415–1429 (2019).

[3]Zhu W, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016;165(1):111–124.

[4]Zhu W, Wang Z, Tang WHW, Hazen SL. Gut microbe-generated trimethylamine N-oxide from dietary choline is prothrombotic in subjects. Circulation 2017;135:1671–16735

[6]Adams, S., et al.(2019). Current landscape of immunotherapy in breast cancer: a review.

JAMA Oncol. 5, 1205–1214.

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[9]Nejman, D.,et al. (2020). The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science 368, 973–980.

[10]Jiang, Y.-Z., et al. (2019). Genomic and tranomic landscape of triplenegative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer Cell 35, 428–440.e5.

[11]Wang, Z., et al. (2015). Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell 163, 1585–1595.

本文作者 | 張艾迪