2021年11月13日，歐洲藥品管理局（EMA）宣布，已經(jīng)批準(zhǔn)了Sotorasib（AMG-510）的上市許可，用于治療已經(jīng)接受過(guò)至少1種前線方案治療后進(jìn)展的KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌成年患者。

即美國(guó)的FDA之后，Sotorasib又獲得了一個(gè)地區(qū)管理局的上市批準(zhǔn)。

美國(guó)、歐洲，即使已經(jīng)在這么多的國(guó)家得到了批準(zhǔn)，都無(wú)法改變Sotorasib的臨床試驗(yàn)在中國(guó)的推進(jìn)速度比較慢的事實(shí)。

但是KRAS仍然是一個(gè)非常重要的靶標(biāo)，尤其是對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者們來(lái)說(shuō)，這一突變長(zhǎng)期缺乏有效的治療手段，患者生存期非常不理想。國(guó)內(nèi)的藥企同樣將這一靶點(diǎn)的藥物視為研發(fā)重點(diǎn)，已經(jīng)有多款新藥的臨床試驗(yàn)開(kāi)始公開(kāi)招募患者。

除國(guó)產(chǎn)藥物以外，另一款經(jīng)典的KRAS G12C抑制劑Adagrasib的中國(guó)中心臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開(kāi)始招募。

希望嘗試任何一款新藥的臨床試驗(yàn)的KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者，都可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）了解招募詳情，或?qū)⒉v資料及聯(lián)系方式發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請(qǐng)。

我們常說(shuō)的KRAS是一種基因的名字，屬于RAS家族，而它編碼合成的蛋白質(zhì)名稱(chēng)為K-ras。在整個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)調(diào)控中，RAS家族基因合成的蛋白質(zhì)起著樞紐的作用。

這樣的信號(hào)傳遞機(jī)理，導(dǎo)致的正是KRAS突變患者對(duì)于EGFR抑制劑原發(fā)耐藥的結(jié)果。以靶向治療為例，帕尼單抗是首款將KRAS作為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物寫(xiě)入適應(yīng)癥當(dāng)中的EGFR抑制劑。在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療（FOLFOX4）治療KRAS突變、其它RAS突變以及非RAS突變患者的療效。

結(jié)果顯示，在非KRAS突變的患者中，帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優(yōu)于單獨(dú)的FOLFOX4化療方案（中位無(wú)進(jìn)展生存期：9.6個(gè)月 vs 8.0個(gè)月），在非RAS突變的患者中也有相似的獲益（中位無(wú)進(jìn)展生存期：10.1個(gè)月 vs 7.9個(gè)月）；但在KRAS突變的患者中，帕尼單抗聯(lián)合方案治療的患者生存期反而更短（中位無(wú)進(jìn)展生存期：7.3個(gè)月 vs 8.8個(gè)月）。

如此關(guān)鍵性的地位，直接導(dǎo)致的結(jié)果是，因(K)RAS突變導(dǎo)致的癌癥，不僅種類(lèi)非常多，在所有癌癥當(dāng)中的占比也很高。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果認(rèn)為，近三分之一的人類(lèi)癌癥因KRAS突變導(dǎo)致。

至此，KRAS突變及其治療的重要性盡顯。

籠統(tǒng)地說(shuō)，既然KRAS的地位相當(dāng)于一個(gè)“樞紐”、溝通內(nèi)外，那么抑制它的作用效果、并且殺傷這部分因KRAS突變而癌變的細(xì)胞，自然也就有至少五類(lèi)思路。

第一，限制它的上游通路。

這樣的思路在KRAS突變癌癥的治療中并沒(méi)有發(fā)揮理想的效果，EGFR抑制劑等甚至被證實(shí)，對(duì)于KRAS突變患者的療效更差。

第二，限制它本身。

盡管KRAS突變的重要性一直備受關(guān)注，但相關(guān)藥物以及治療方案的研發(fā)進(jìn)展一直不太理想。自從被確認(rèn)為原癌突變以后的超過(guò)三十年內(nèi)，KRAS抑制劑的研發(fā)都止步不前。并不是沒(méi)有新藥問(wèn)世，只是各類(lèi)新藥的療效都不盡理想，很難真正投入臨床。

直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）雜志上的文章，公開(kāi)了被認(rèn)為是將KRAS從“不可治”扭轉(zhuǎn)為“可治”的顛覆性研究成果。來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了KRAS突變蛋白質(zhì)上能夠被小分子藥物結(jié)合的位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了使用藥物使KRAS蛋白質(zhì)失活的突破。

至2019年，Sotorasib（AMG510）同樣在Nature震撼登場(chǎng)，才向所有人證明——KRAS突變的“不可成藥”終于成為了歷史，KRAS抑制劑的研究終于走上了正軌。

第三，限制它的下游通路。

以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路為例，當(dāng)上游（RAS或RAF）發(fā)生突變、過(guò)表達(dá)時(shí)，阻斷下游的MEK，同樣可以影響整條通路的作用效果，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。

基于這樣的思路，研究者們進(jìn)行了使用MEK抑制劑、PIK3CA抑制劑等藥物治療KRAS突變患者的臨床試驗(yàn)，收獲了一定的效果。

ASCO大會(huì)上曾經(jīng)公開(kāi)了多西他賽聯(lián)合曲美替尼治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者的療效，整體緩解率為33%，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.1個(gè)月，中位總生存期11.1個(gè)月。

第四，尋找KRAS的合成致死伴侶。

簡(jiǎn)單地說(shuō)，當(dāng)癌細(xì)胞的KRAS發(fā)生突變，又使用藥物抑制KRAS的合成致死伴侶靶標(biāo)之后，癌細(xì)胞的細(xì)胞周期會(huì)發(fā)生停滯，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

目前已經(jīng)查明的KRAS突變癌癥（以結(jié)直腸癌為例）合成致死伴侶靶標(biāo)包括PLK1，部分PLK1抑制劑已經(jīng)在結(jié)直腸癌的治療中發(fā)揮了出色的效果。

Onvansertib（PCM-075）是一款新型PLK1抑制劑，研究者在2021年ASCO胃腸道研討會(huì)（GI）上公開(kāi)了其二線治療KRAS陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。

根據(jù)已經(jīng)公開(kāi)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，患者的整體緩解率達(dá)到42%，其中1例患者進(jìn)行了根治性的手術(shù)；67%的患者緩解持續(xù)時(shí)間在6個(gè)月到13個(gè)月之間。

通常來(lái)說(shuō)，發(fā)生了KRAS突變的結(jié)直腸癌患者，二線治療的整體緩解率只有約5%，即只有5%的患者能夠在現(xiàn)有方案的治療下得到臨床緩解；而這部分緩解患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期是5.7個(gè)月，中位總生存期不足12個(gè)月?；谶@樣的結(jié)果，研究者預(yù)計(jì)將開(kāi)展Onvansertib的第2階段試驗(yàn)。

第五，使用免疫方案治療。

在各類(lèi)靶向治療藥物問(wèn)世之前，免疫藥物與化療藥物曾是KRAS突變患者最重要的治療方案選擇。我們檢索到了一篇薈萃分析，共統(tǒng)計(jì)了9項(xiàng)研究、1716例KRAS突變患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的結(jié)果。

分析的結(jié)果顯示，與KRAS陰性的患者相比，KRAS陽(yáng)性的患者的緩解率和6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率更高。值得注意的是，這項(xiàng)薈萃分析中還指出，KRAS陽(yáng)性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的獲益要超過(guò)傳統(tǒng)化療。

換句話說(shuō)，如果沒(méi)有療效更確切的靶向治療藥物可用，KRAS突變陽(yáng)性的患者可以考慮在醫(yī)生的指導(dǎo)下嘗試免疫治療，期望療效很可能會(huì)比傳統(tǒng)化療要好。