今天我們來講一講PIK3CA基因突變的治療。
目前臨床上已經(jīng)獲批的PI3K抑制劑挺少的，有兩款PI3Kδ抑制劑Idelalisib（Zydelig）和Umbralisib（UKONIQ），是淋巴瘤及白血病的靶向治療藥物；以及一款PI3K抑制劑阿培利司（Alpelisib），獲批了乳腺癌的適應(yīng)癥。
PI3K抑制劑，對應(yīng)的是PIK3CA基因突變導(dǎo)致的癌癥。這個靶點的藥不多，但是患者非常多，而且不是很好治。PIK3CA突變是最常見的致癌突變類型之一，在包括小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌等在內(nèi)的難治腫瘤當(dāng)中發(fā)生率尤其高。
這一次，小匯就來帶大家一起了解一下PIK3CA基因以及PI3K抑制劑，還有其它能夠用于治療PIK3CA突變患者的靶向藥物吧。
PIK3CA基因突變存在于大約30%的乳腺癌、25%的子宮內(nèi)膜癌、15%的結(jié)腸癌、10%的卵巢癌以及5%的肺癌當(dāng)中，是一種泛癌種的致癌突變。
PIK3CA基因編碼合成p110α蛋白，p110α蛋白是PI3K酶的一個亞基（一個組成部分）。PIK3CA的致病性突變將導(dǎo)致PI3K持續(xù)激活，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖，最終形成腫瘤。
從細(xì)胞內(nèi)部信號傳遞的角度來說，PI3K也位于一個“樞紐”的地位。
它的上游是EGFR（又叫HER1）和HER2，因此存在PIK3CA突變的患者可能會對部分EGFR抑制劑及HER2抑制劑耐藥。
大家可以這樣理解——污染源在下游，卻只治理上游；那么即使上游把水瘤清理得很干凈，經(jīng)過下游的污染源之后，最終流出來的水仍然是被污染了的。
它的下游則是PI3K-AKT-mTOR這整個通路。PI3K-AKT-mTOR通路的異常比單獨的PIK3CA基因突變更加常見，造成的癌癥類型更廣泛。
這樣的功能特點，讓PI3K抑制劑承載了很多癌癥患者的期望。
三款已經(jīng)上市的PI3K抑制劑有什么適應(yīng)癥？
目前已經(jīng)上市的PI3K抑制劑有三款，其中兩款的適應(yīng)癥主要為血液系統(tǒng)腫瘤，另一款針對的適應(yīng)癥是實體瘤當(dāng)中的乳腺癌。
2019年5月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Piqray (alpelisib，代號BYL719)與氟維司群聯(lián)合用于治療絕經(jīng)后婦女，具有激素受體陽性，HER-2陰性(HR + / HER2-)，已基于內(nèi)分泌治療的經(jīng)基因檢測證實存在PIK3CA突變，晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的男性和女性。
Piqray是第一個也是目前唯一一個獲批用于這部分乳腺癌患者的靶向藥。
Idelalisib獲批的適應(yīng)癥包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、濾泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。一些研究也認(rèn)為，這款藥物有預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的效果。
Umbralisib是一款今年年初剛剛獲批的新藥，F(xiàn)DA于2月5日加速批準(zhǔn)了其邊緣區(qū)淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤的適應(yīng)癥。
Umbralisib是一款PI3Kδ與CK1-ε雙靶點抑制劑，曾經(jīng)在邊緣區(qū)淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤兩個適應(yīng)癥上獲得孤兒藥稱號，并在邊緣區(qū)淋巴瘤適應(yīng)癥獲得了突破性療法指定。
說回前面那個“污染治理”的例子。污染源在下游卻去治理上游對于最終的水質(zhì)沒有任何益處，但是如果污染源在上游、治理位置在下游，那么最終得到的水體仍然可以是干凈的——這說明，AKT抑制劑以及mTOR抑制劑，仍然是有希望用于PIK3CA基因突變的患者的！
mTOR抑制劑中，依維莫司（Everolimus）獲批用于治療乳腺癌、胰腺癌和腎癌，替西羅莫司（Temsirolimus）獲批了腎癌的適應(yīng)癥。
而且這兩個靶點的在研新藥也有很多，AKT更是被部分投資者視作“下一個金礦”，必定會受到眾多藥企的關(guān)注。
目前這兩個靶點的新藥都在招募患者，各類實體瘤患者都有機會報名參與。
