不論是靶向免疫還是細(xì)胞，目前癌癥新興治療、尤其是精準(zhǔn)治療方案，最著力“攻克”的三個(gè)方向，一是提升療效，二是降低副作用，三是拓寬適應(yīng)癥。
療效是一款新藥的藥物的核心價(jià)值，副作用決定了患者能否耐受得了這種治療方案，而適應(yīng)癥則決定了這款藥物的受眾群體，究竟是無(wú)人問(wèn)津還是新一代大熱門(mén)。
我們都知道，胃癌是我國(guó)非常高發(fā)的癌癥之一，惡性程度比較高。而胃癌的靶向治療，長(zhǎng)期以來(lái)依賴(lài)HER2抑制劑與VEGF/VEGFR抑制劑（抗血管生成抑制劑）。抗血管藥我們就不說(shuō)了，HER2陽(yáng)性在胃癌中的檢出率大概只有20%，滿足用藥高獲益需求的強(qiáng)陽(yáng)性率更低，絕大部分胃癌患者，在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)其實(shí)是沒(méi)有非常理想的靶向治療方案的。
但一類(lèi)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，翻開(kāi)了胃癌靶向治療的新篇章。
讓我們一起來(lái)了解一下這個(gè)胃癌治療性靶標(biāo)“新貴”，Claudin 18.2。
Claudin這個(gè)蛋白質(zhì)家族中，有超過(guò)27種成員，它們的正常功能是維持細(xì)胞間的黏附以及連接，如果這些蛋白質(zhì)無(wú)法發(fā)揮正常的功能，那么癌細(xì)胞就會(huì)像沒(méi)了膠的貼紙，有一點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)就順風(fēng)飄去了其它的地方，甚至定植下去、變成一個(gè)轉(zhuǎn)移灶。
（圖示是植物種子生長(zhǎng)的過(guò)程）
因?yàn)槭ァ梆じ健倍h走的癌細(xì)胞，就像隨著風(fēng)飄至患者體內(nèi)不同地方的癌“種子”，一旦進(jìn)入了身體的“沃土”，就會(huì)開(kāi)始“生根發(fā)芽”，甚至長(zhǎng)成一棵癌“大樹(shù)”。
這個(gè)家族的蛋白質(zhì)，曾經(jīng)作為一種生物標(biāo)志物，用以預(yù)測(cè)結(jié)腸癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌及甲狀腺癌等的預(yù)后。
Claudin 18.2是Claudin蛋白質(zhì)家族中的一員，正常情況下存在于胃黏膜的部分上皮細(xì)胞中。而在癌癥相關(guān)的領(lǐng)域，Claudin 18.2在胃腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺腺癌等癌癥中也存在不同程度的異常表達(dá)。
這種蛋白質(zhì)很有特點(diǎn)，它主要位于細(xì)胞的表面。前面說(shuō)過(guò)，正常狀態(tài)下，胃黏膜細(xì)胞通過(guò)Claudin 18.2連接在一起，所以這些蛋白質(zhì)之間緊密連接，其實(shí)不會(huì)有很多識(shí)別點(diǎn)暴露在外。而癌細(xì)胞間這種緊密連接的結(jié)構(gòu)丟失，Claudin 18.2就會(huì)被暴露在環(huán)境當(dāng)中。
很顯然，暴露在外的東西更容易被發(fā)現(xiàn)。蛋白質(zhì)也是如此，Claudin 18.2在癌細(xì)胞中特殊的表達(dá)位置，讓它成為了一種很有吸引力的生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)療效；同時(shí)也成為了一種能夠用于靶向治療的“靶標(biāo)”。
那么，針對(duì)這一靶標(biāo)的治療藥物，都有哪些呢？
Zolbetuximab也曾經(jīng)使用過(guò)Claudiximab這個(gè)名字。這是一種嵌合IgG1單克隆抗體，能夠與Claudin 18.2結(jié)合。
在所有同類(lèi)的藥物及同靶點(diǎn)的細(xì)胞治療方案中，Zolbetuximab是研發(fā)進(jìn)度相對(duì)最快的藥物之一，Ⅲ期試驗(yàn)的招募已經(jīng)開(kāi)始。且這款藥物的研究遍及世界多國(guó)，包括中國(guó)，因此也很有希望超越其它同類(lèi)藥物，率先進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
Ⅱ期FAST試驗(yàn)對(duì)比的是化療EOX方案與Zolbetuximab聯(lián)合EOX方案分別一線治療胃癌患者的效果。
圖中左側(cè)折線圖為受試所有患者的總生存期數(shù)據(jù)圖像（8.3個(gè)月 vs 13.0個(gè)月），右側(cè)折線圖為受試患者中表達(dá)Claudin 18.2的癌細(xì)胞的比例≥70%的患者的總生存期圖像（8.9個(gè)月 vs 16.5個(gè)月）。
可以清晰地看到，Zolbetuximab的加入使得胃癌患者生存期大幅延長(zhǎng)，且這種優(yōu)勢(shì)更加明顯地體現(xiàn)于Claudin 18.2高表達(dá)患者的治療當(dāng)中。
不同Claudin 18.2表達(dá)比例的患者之間，療效的差距是否真的存在？MONO試驗(yàn)驗(yàn)證了這一點(diǎn)。圖中上半部分為Claudin 18.2表達(dá)比例＜70%的患者腫瘤病灶最大徑之和的變化情況，下半部分為比例≥70%的患者的病灶變化情況。
柱形圖位于坐標(biāo)橫軸上方時(shí)，意味著患者病灶的體積增大了，因此位于坐標(biāo)橫軸上方的柱形圖對(duì)應(yīng)數(shù)值可以超過(guò)100%；位于坐標(biāo)橫軸下方時(shí)，意味著患者病灶體積通過(guò)治療縮小了，因此下方柱形圖對(duì)應(yīng)數(shù)值只能到-100%，意味著病灶完全消失。
目前，Zolbetuximab的中國(guó)中心臨床試驗(yàn)正在招募患者，主要用于初治患者的一線治療。如果有機(jī)會(huì)，胃癌患者完全可以參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，嘗試比化療更好的治療方案。
CT041是一款由我國(guó)自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞制劑，也是目前進(jìn)展最快、成果最多的實(shí)體瘤CAR-T項(xiàng)目之一。
目前，CT041已經(jīng)在往屆ASCO大會(huì)上公開(kāi)了小樣本研究的結(jié)果。
使用CT041治療12例轉(zhuǎn)移性腺癌（胃腺癌7例，胰腺癌5例）患者，其中11例患者病情可評(píng)估，結(jié)果顯示：
1例患者達(dá)到完全緩解，
2例患者達(dá)到部分緩解，
5例患者病情穩(wěn)定，
2例患者病情進(jìn)展。
整體來(lái)說(shuō)，客觀緩解率達(dá)到了33.3%。
在安全性方面，CT041的表現(xiàn)同樣良好。所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，包括治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性等。
CT041的臨床試驗(yàn)也在招募患者，主要用于已經(jīng)接受過(guò)其它治療的經(jīng)治患者。如果已經(jīng)錯(cuò)失了一線治療的機(jī)會(huì)，但患者仍想嘗試Claudin 18.2這一靶標(biāo)新藥的治療，且希望嘗試最新型CAR-T細(xì)胞治療的方案，那么也可以選擇這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
為60%的胃癌患者爭(zhēng)取“生機(jī)”
Claudin 18.2的高表達(dá)率在胃癌患者當(dāng)中究竟有多高？我們查到的這個(gè)數(shù)據(jù)接近50%~70%這個(gè)范圍，整體基本在50%左右或以上。所以總得來(lái)說(shuō)，一款能夠解決Claudin 18.2高表達(dá)患者癌癥困擾的藥物，同樣也是一款有望解決近60%胃癌患者癌癥困擾的重磅藥物。
正是因此，Claudin 18.2已經(jīng)成為了抗癌藥物研發(fā)的又一重要“賽道”，一個(gè)必定會(huì)誕生又一款具有“開(kāi)創(chuàng)時(shí)代”價(jià)值的新藥。
中國(guó)是胃癌大國(guó)，近幾年正逐漸成為藥物研發(fā)與創(chuàng)新的大國(guó)。兩相結(jié)合，我國(guó)的Claudin 18.2抑制劑及CAR-Claudin 18.2 T細(xì)胞療法研究的數(shù)量已經(jīng)位于世界領(lǐng)先地位。眾多藥企都將這一靶標(biāo)的藥物納入管線，研發(fā)進(jìn)展飛快。
初治的胃癌患者、已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)一線或后線治療的患者，都可以將Claudin 18.2藥物的臨床試驗(yàn)納入考慮，并有希望從中獲益。
