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EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變之一，擁有最大量的患者，以及最豐富的靶向治療方案。 奧希替尼是第三代EGFR抑制劑中的代表，其療效與前代靶向藥物相比有了全方位的提升。從后線、末線“保底方案”，到一線治療的“更優(yōu)選擇”，奧希替尼歷經(jīng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其應(yīng)用已經(jīng)覆蓋了非小細(xì)胞肺癌患者治療的方方面面。 這一次，基因藥物匯將帶領(lǐng)大家共同了解，3項(xiàng)為奧希替尼拓展一線治療及輔助治療適應(yīng)癥的關(guān)鍵性試驗(yàn)。 從末線“保底”到一線“優(yōu)選”，奧希替尼與厄洛替尼/吉非替尼的頭對(duì)頭FLAURA試驗(yàn) Ⅲ期FLAURA試驗(yàn)評(píng)估了奧希替尼治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌初治患者的療效與安全性，是一項(xiàng)奧希替尼與厄洛替尼/吉非替尼標(biāo)準(zhǔn)治療的頭對(duì)頭試驗(yàn)。 2017年7月，F(xiàn)LAURA試驗(yàn)達(dá)到了無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)，奧希替尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期為18.9個(gè)月，厄洛替尼/吉非替尼標(biāo)準(zhǔn)治療患者的中位無進(jìn)展生存期為10.2個(gè)月。  亞組分析結(jié)果顯示，奧希替尼對(duì)于基線發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的患者的療效同樣顯著，中位無進(jìn)展生存期為15.2個(gè)月，顯著超過了標(biāo)準(zhǔn)方案的9.6個(gè)月；  在基線不存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，奧希替尼治療的中位無進(jìn)展生存期為19.1個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)方案為10.9個(gè)月。  在2018年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，研究者公開了中國(guó)中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果，顯示奧希替尼治療的中國(guó)患者無進(jìn)展生存期同樣顯著延長(zhǎng)（17.8個(gè)月 vs 9.8個(gè)月）。 2019年ESMO大會(huì)上，研究者進(jìn)一步公開了奧希替尼治療的總生存期結(jié)果。接受奧希替尼治療的患者，中位總生存期為35.8個(gè)月，顯著超過了標(biāo)準(zhǔn)方案的27個(gè)月。 最終分析結(jié)果顯示，奧希替尼治療患者的中位總生存期為38.6個(gè)月，顯著超過了標(biāo)準(zhǔn)方案治療患者的31.8個(gè)月。自此，奧希替尼正式成為了首個(gè)在總生存期數(shù)據(jù)上超越了第一代EGFR抑制劑的藥物。  在2020年ESMO大會(huì)上，F(xiàn)LAURA的中國(guó)患者亞組研究結(jié)果公開。階段性結(jié)果顯示，奧希替尼治療患者的中位總生存期為33.1個(gè)月，顯著超過了標(biāo)準(zhǔn)方案治療患者的25.7個(gè)月。 小匯有話說 FLAURA試驗(yàn)可以說是奧希替尼的“成名之戰(zhàn)”，甚至可以視為“封神之戰(zhàn)”。在這項(xiàng)“頭對(duì)頭”的臨床試驗(yàn)之中，不論是無進(jìn)展生存期還是總生存期，奧希替尼的最終療效數(shù)據(jù)都顯著地超過了當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)第一代藥物治療方案。 對(duì)于一直以“保底藥”的身份著名的奧希替尼來說，這項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可以說是顛覆性的突破。一旦有機(jī)會(huì)大范圍應(yīng)用于臨床，奧希替尼顯然有望將EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者的生存水平拔高一個(gè)臺(tái)階。 此前，采用奧希替尼與前代藥物序貫治療的“1+3”模式（治療過程中發(fā)生了T790M耐藥突變的患者中位總生存期58.0個(gè)月）和“2+3”模式（治療過程中發(fā)生了T790M耐藥突變的患者中位總生存期41.3個(gè)月）在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者的治療中均取得了非常出色的結(jié)果。 術(shù)后患者的福音，拓展奧希替尼輔助治療適應(yīng)癥的ADAURA試驗(yàn) Ⅲ期ADAURA試驗(yàn)評(píng)估了奧希替尼作為輔助治療方案治療Ⅰb/Ⅱ/Ⅲa期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)于無病生存期的改善。 根據(jù)2020年年底公布的研究數(shù)據(jù)，接受安慰劑治療的患者，在接受手術(shù)后的中位無病生存期為19.6個(gè)月，而接受奧希替尼治療的患者，中位無病生存期數(shù)據(jù)尚未達(dá)到。  根據(jù)2020年ASCO大會(huì)上公開的結(jié)果，在2年無病生存率方面，奧希替尼治療在各亞組中均取得了非常顯著的優(yōu)勢(shì)，且患者分期越晚，這種優(yōu)勢(shì)就越是明顯。 在Ⅰb期患者中，接受奧希替尼治療的患者2年無病生存率為87%，接受安慰劑治療的患者為73%；在Ⅱa期患者中，奧希替尼治療患者為91%，安慰劑治療患者為56%；在Ⅲa期患者中，奧希替尼治療患者為88%，安慰劑治療患者僅有32%。 小匯有話說 根據(jù)目前醫(yī)療界的共識(shí)，手術(shù)仍是最有可能、也唯一受到認(rèn)可能夠“根治”癌癥的手段。當(dāng)然，事實(shí)上并非所有患者都能夠在手術(shù)后保持長(zhǎng)期無病生存直至“臨床治愈”，如何將手術(shù)取得的療效進(jìn)一步地保持下去，是改善這部分患者生存期的關(guān)鍵。 輔助治療是一類在手術(shù)治療后進(jìn)行的全身性藥物治療手段。既往最常用的輔助治療藥物為化療藥，隨著靶向治療藥物研究的發(fā)展，越來越多的靶向藥物輔助治療方案走入臨床。 奧希替尼治療的安全性較好，患者對(duì)于藥物的耐受性較好，因此存在長(zhǎng)期、規(guī)律用藥的可能，有潛力成為一種術(shù)后輔助治療方案。ADAURA試驗(yàn)的結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，自此，這部分患者終于迎來了全新的治療選擇。 “后奧希替尼時(shí)代”，克服奧希替尼耐藥的個(gè)體化ORCHARD試驗(yàn) 奧希替尼的療效雖好，但患者仍然存在耐藥的可能。約25%的患者會(huì)在接受奧希替尼治療后繼發(fā)MET突變，一部分患者會(huì)發(fā)生EGFR C797S突變，也有患者會(huì)繼發(fā)RET融合突變。這些耐藥突變都會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)奧希替尼治療響應(yīng)降低甚至無響應(yīng)，影響生存期。 ORCHARD試驗(yàn)是一項(xiàng)真正“個(gè)體化”的研究方案，頗具潛力。 研究中，所有受試的奧希替尼耐藥患者都會(huì)再次接受活檢，并根據(jù)活檢結(jié)果施與治療。比如，一部分患者耐藥表現(xiàn)為MET擴(kuò)增，那么他們會(huì)接受奧希替尼+沃利替尼（一種MET抑制劑）的治療方案；一部分患者發(fā)生了EGFR C797S突變，那么他們將得到奧希替尼+吉非替尼的治療；發(fā)生了RET融合突變的患者，將得到奧希替尼+塞爾帕替尼（Selpercatinib，即LOXO-292）的治療。 顯然，這項(xiàng)方案的設(shè)計(jì)并不復(fù)雜，甚至頗有些“對(duì)癥下藥”的意思，但卻能夠針對(duì)每位患者各自不同的耐藥機(jī)制施與合適的方案。 我們非常期待這項(xiàng)研究的結(jié)果。它很有可能驗(yàn)證這樣一種“對(duì)癥下藥”的思路究竟是能夠開創(chuàng)一個(gè)全新的治療時(shí)代，或者折戟于臨床試驗(yàn)的某個(gè)階段當(dāng)中。但可以肯定的是，這種個(gè)體化的治療思路，必將成為未來研究的重要方向，引領(lǐng)許多新興臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路。 靶向治療的“后浪”！新藥引領(lǐng)全新治療格局 作為癌癥精準(zhǔn)治療的代表，近幾年靶向治療的發(fā)展非常迅猛，眾多重磅新藥問世，癌癥治療的格局一再改寫。 奧希替尼可以算作是眾多靶向藥物“后浪”中的一個(gè)代表，目前已經(jīng)逐漸在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的治療中占據(jù)了中堅(jiān)地位。 當(dāng)然，奧希替尼也并非萬(wàn)能，仍然有一些讓奧希替尼治療“力有不逮”的突變類型，如EGFR外顯子20插入突變等等。這部分患者對(duì)于奧希替尼治療的敏感性較低，患者的生存期亟待改善。 眾多在研新藥正卯準(zhǔn)這一靶點(diǎn)，努力攻克難關(guān)，爭(zhēng)取迎來更大突破。關(guān)于EGFR抑制劑的臨床試驗(yàn)，大家可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）了解招募詳情，或進(jìn)行申請(qǐng)。  |
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