膽管癌又稱膽道癌，雖然不像胰腺癌那樣被冠以“癌中之王”的惡名，但膽管癌同樣是一種難治而高危的惡性腫瘤，致死率極高，所有患者的5年生存率僅約5%。

膽管癌患者可以說是對于新藥最為翹首以盼的一部分患者。長期以來，膽管癌的治療非常依賴手術(shù)，但患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)率高達(dá)驚人的85%。膽管癌的晚期藥物治療方案效果也不理想，標(biāo)準(zhǔn)一線化療（吉西他濱+順鉑）的中位總生存期僅約1年，二線化療（FOLFOX）的中位總生存期僅6.2個月。無法接受手術(shù)切除的患者，5年生存率一度低至0。

但膽管癌其實(shí)存在一些驅(qū)動基因，檢出率并不低，患者仍有接受靶向治療、改善生存期的可能。近期，膽管癌中較為常見的6類靶點(diǎn)以及免疫檢查點(diǎn)的新藥涌現(xiàn)，患者終于迎來手術(shù)之外的“救命”手段！

FGFR2屬于FGFR突變中最常見的亞型，其在膽管癌中的檢出率接近10%。FGFR2突變具有一定的排他性，多項(xiàng)統(tǒng)計結(jié)果均顯示，F(xiàn)GFR2突變不與其它突變類型共存。對于這部分晚期膽管癌患者來說，一款療效可靠的FGFR抑制劑，對于改善生存期具有顯著的幫助。

目前，首款也是唯一一款獲得了FDA批準(zhǔn)上市的膽管癌靶向治療藥物Pemigatinib（Pemazyre）就是針對這一靶點(diǎn)。同時，F(xiàn)GFR2也是當(dāng)前膽管癌靶向治療研究最豐富的靶點(diǎn)之一，眾多同靶點(diǎn)新藥正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2020年4月17日，首款針對膽管癌的靶向藥物獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，正式走上臨床。

Pemigatinib（Pemazyre）是一款FGFR2靶點(diǎn)的靶向藥物，獲批用于治療經(jīng)治的FGFR2突變膽管癌患者。這是首款獲批用于治療膽管癌的靶向藥物，為晚期膽管癌的治療帶來了零的突破。

在FIGHT-202實(shí)驗(yàn)中共納入107例不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的FGFR2陽性膽管癌患者，所有患者至少接受過1種前線治療方案并發(fā)生了進(jìn)展。結(jié)果顯示，患者的整體緩解率為36%，其中3例患者達(dá)到了臨床完全緩解；患者中位緩解持續(xù)時間9.1個月，在達(dá)到了臨床緩解的患者中，7例患者的緩解持續(xù)了超過12個月。

一項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT02150967）評估了使用Infigratinib（BGJ398）治療FGFR2突變陽性的晚期膽管癌經(jīng)治患者的療效。

研究結(jié)果顯示，接受Infigratinib治療的患者，整體緩解率為23.1%，中位無進(jìn)展生存期7.3個月；發(fā)生響應(yīng)的患者中，緩解持續(xù)超過6個月的患者占32.0%，中位緩解持續(xù)時間5.0個月。

亞組分析結(jié)果顯示，曾接受過二線治療的患者整體緩解率為34%，三線治療及以上的患者整體緩解率為13.8%；最多的患者曾接受過8種前線治療方式。

在2020年的ESMO大會上，一款新藥Futibatinib公開了其Ⅱ期試驗(yàn)中期研究數(shù)據(jù)。

根據(jù)目前公開的研究結(jié)果，在最少6個月的隨訪期內(nèi)，所有接受futibatinib治療的患者的整體客觀緩解率達(dá)到37.3%，其中完全緩解率1.5%，部分緩解率35.8%。

整體來說，所有患者的疾病控制率達(dá)到了82.1%，中位緩解持續(xù)時間為8.3個月；所有達(dá)到臨床緩解的患者，從開始接受治療到能夠被判定為臨床緩解的時間中位數(shù)為2.5個月。所有患者的中位無進(jìn)展生存期為7.2個月；6個月無進(jìn)展生存率為61%，6個月總生存率為86%。

BLU-554是一款FGFR4抑制劑，目前其在肝癌適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了一定的療效。

根據(jù)國際肝癌大會上曾經(jīng)公開的研究數(shù)據(jù)，BLU-554治療FGF 19（FGFR4的配體）高表達(dá)的晚期肝癌患者，整體緩解率16%，疾病控制率68%。

目前，BLU-554治療膽管癌患者的國際中心臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，BLU-554與PD-1抑制劑聯(lián)合治療肝癌的中國中心臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開展。

早在2019年，就已經(jīng)有膽管癌專家指出，F(xiàn)GFR與IDH1同為膽管癌治療當(dāng)前研究最多、也是最有希望迎來突破的兩個靶點(diǎn)。且這IDH1突變與FGFR2融合突變是是互斥的，兩類抑制劑的研究，都具有重要的意義。

IDH1的全稱是可溶性異檸檬酸脫氫酶1，在膽管癌中的檢出率約為10%~15%，更常見于肝內(nèi)膽管癌患者。

Ivosidenib（IVO，AG-120）是一款靶向IDH1突變的藥物，曾于2018年7月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療IDH1陽性的復(fù)發(fā)或難治性急性髓細(xì)胞白血病。2021年3月2日，研究者已經(jīng)將Ivosidenib治療膽管癌適應(yīng)癥的補(bǔ)充新藥申請?zhí)峤唤oFDA審批，預(yù)計于今年內(nèi)得到批復(fù)。

根據(jù)發(fā)表于《柳葉刀》雜志上的研究結(jié)果，與安慰劑相比，IDH1抑制劑Ivosidenib能夠?qū)DH1突變型膽管癌患者的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低63%。

結(jié)果顯示，接受Ivosidenib治療的患者疾病控制率為53%，而接受安慰劑治療的患者疾病控制率為28%。接受Ivosidenib治療的患者中位總生存期為10.8個月，6個月生存率為67%，12個月生存率為48%。接受安慰劑治療的患者，中位總生存期9.7個月，6個月生存率為59%，12個月生存率38%；但在排除中途轉(zhuǎn)入Ivosidenib治療組的患者以后，接受安慰劑治療的患者6個月生存率僅有46%，12個月時沒有患者繼續(xù)使用安慰劑，因此無法計算生存率。

在2021年ASCO胃腸道腫瘤大會（ASCO GI）上，研究者公開了Ivosidenib治療膽管癌的Ⅲ期ClarIDHy研究最終結(jié)果。其結(jié)果顯示，接受Ivosidenib治療的患者，中位總生存期10.3個月，接受安慰劑治療的患者，中位總生存期僅7.5個月。除此以外，在研究的過程中，安慰劑組中有70%的患者被調(diào)整至Ivosidenib治療組中接受靶向藥物的治療。

RET突變在膽管癌中檢出率不高，約1%左右。提到RET融合突變，就不得不提起著名的“明星藥”BLU-667，普雷西替尼（Pralsetinib）。這款藥物為RET突變患者帶來了“零的突破”，已經(jīng)獲批了非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺癌的適應(yīng)癥。

在Ⅰ/Ⅱ期ARROW試驗(yàn)（NCT03037385）中，普雷西替尼治療包括膽管癌在內(nèi)的其它實(shí)體瘤同樣取得了一定的療效。

根據(jù)ARROW試驗(yàn)的結(jié)果普雷西替尼治療RET融合突變的甲狀腺癌患者，整體緩解率為91%，疾病控制率為100%；治療除甲狀腺癌及非小細(xì)胞肺癌以外的其它RET融合突變陽性實(shí)體瘤患者（包括3例胰腺癌、3例結(jié)腸癌、2例甲狀腺癌、2例膽管癌患者），整體緩解率為50%。

研究中納入的膽管癌患者共2例，其中1例患者仍在接受普雷西替尼藥物治療。

作為廣譜抗癌“開拓者”的NTRK抑制劑，在膽管癌的治療中也展現(xiàn)出了不錯的效果。

在恩曲替尼治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中共納入來自10類實(shí)體瘤的患者，其中就包括了膽管癌患者。整體來說，恩曲替尼治療這部分實(shí)體瘤患者的整體緩解率達(dá)到了54.5%，其中超過25%的患者實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解（影像學(xué)檢查提示病灶完全消失）。

作為一類典型的泛癌種靶向治療藥物，NTRK抑制劑有望成為各類罕見癌種患者治療的新希望。對于膽管癌患者來說，如果基因檢測發(fā)現(xiàn)存在NTRK驅(qū)動基因突變，嘗試各類NTRK抑制劑的臨床試驗(yàn)也不失為一種良好的選擇。

BRCA突變型在膽管癌中的檢出率約5%，PARP抑制劑主要用于治療BRCA突變的患者，但也有應(yīng)用于包括BAP1異常在內(nèi)的其它類型的基因修復(fù)缺陷患者的潛力。

BAP1的全稱是BRCA1相關(guān)蛋白-1，BAP1突變在膽管癌中的檢出率約有10%，同樣也是一種非常有潛力的治療靶標(biāo)。

尼拉帕利（Niraparib）為PARP抑制劑中一款經(jīng)典藥物，已經(jīng)獲批了卵巢癌的適應(yīng)癥。在最新的Ⅱ期UF-STO-ETI-001試驗(yàn)（NCT03207347）中，研究者預(yù)計觀察尼拉帕利治療BAP1及其它類型的DNA修復(fù)缺陷膽管癌患者的療效。

在所有膽管癌患者中，約有5%的患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）。這部分患者對于免疫治療的敏感性比較好，有望通過免疫治療取得良好的生存期。

也有少數(shù)的膽管癌患者存在錯配修復(fù)缺陷（MMR-d），有望從各類免疫藥物的治療中獲益。一項(xiàng)來自約翰·霍普金斯大學(xué)的臨床試驗(yàn)中評估了PD-1抑制劑派姆單抗治療膽管癌的效果，并對其療效給予了認(rèn)可。

但大部分膽管癌患者對于PD-1/PD-L1抑制劑等的敏感性并不理想，能夠取得的療效并不確定。對于這部分患者來說，免疫藥物聯(lián)合其它藥物的治療方案很可能能夠成為患者接受免疫治療的最好途徑。

2020年AACR大會上曾經(jīng)公開了一項(xiàng)阿特珠單抗+MEK抑制劑考比替尼（Cobimetinib）聯(lián)合治療晚期膽管癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究結(jié)果顯示，與阿特珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合療法的疾病控制率更高（45.2% vs 32.4%），無進(jìn)展生存期幾乎翻倍（111天 vs 57天）。

目前，越來越多的免疫治療方案正在開展膽管癌這一適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，有需求的患者可以聯(lián)系醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）接受評估。

該不該嘗試臨床試驗(yàn)？這是一個困擾著許多晚期癌癥患者的難題。

事實(shí)上，國內(nèi)患者接觸臨床試驗(yàn)并不久，甚至有很多人是從此次新冠疫苗研發(fā)過程的新聞報道之中才聽說了“臨床試驗(yàn)”這個名詞。在醫(yī)療水平更加發(fā)達(dá)、臨床試驗(yàn)更加普及的一些歐美國家，超過80%的癌癥患者會在治療的某個階段參加到臨床試驗(yàn)項(xiàng)目之中；而這個比例，在中國的癌癥患者中僅有約3%。

大量的患者從未了解過、從未聽說過臨床試驗(yàn)，甚至并不知道自己還可以在用完標(biāo)準(zhǔn)治療手段之后選擇參加臨床試驗(yàn)。

再加上我國的醫(yī)療水平發(fā)展并不均衡，許多臨床試驗(yàn)的招募中心僅僅建立在部分醫(yī)療水平更加發(fā)達(dá)的城市、難以覆蓋全國，因此還有很多的患者就這樣與臨床試驗(yàn)失之交臂。

基因藥物匯依托全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)平臺而生，旨在為患者提供了解新藥、參與臨床試驗(yàn)的渠道。我們希望每位患者都能了解臨床試驗(yàn)，并結(jié)合自身的需求決定是否參與臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)并不能保證每位患者都從中獲益，但與用光標(biāo)準(zhǔn)治療方案、被迫選擇消極而保守的方案相比，嘗試臨床試驗(yàn)，也許能夠成為改變患者臨床結(jié)局的契機(jī)。