長期以來，癌癥領域的專家一直在強調一線治療、即荷瘤狀態(tài)下患者接受的首次治療方案的重要性。一線治療方案的正確與否，很大程度上影響著、甚至是決定著患者最終的生存期。
患者們也會在治療過程中逐漸發(fā)現(xiàn)，對于前線方案耐藥之后，后線治療會變得越來越困難。大多數(shù)情況下，即使有后線治療的藥物可以選擇，響應率與生存期也很難達到初治方案的水平。
因此，如何將初治的優(yōu)勢發(fā)揮到最佳，最大限度地提升一線治療響應率、延長患者在接受一線治療期間的緩解時間，是研究的重心之一。
根據(jù)一項發(fā)表于Science雜志上的研究結果，近三分之二的癌癥成因是基因突變。驅動基因的發(fā)現(xiàn)，使癌癥的治療不再局限于手術的“一刀切”或化療的“洗地式打擊”，而是有了更多更加精準的治療“武器”。
我們查閱文獻發(fā)現(xiàn)，在肺癌中，僅經典的十基因突變聯(lián)合檢測，整體檢出率就可以達到約70%。大部分的患者，已經有上市藥物可用或有希望使用到正在進行臨床試驗的新藥。
但各種藥物治療方案卻難以避免耐藥的風險。一篇2020年6月發(fā)表于Science雜志上的文章中指出，當癌細胞暴露于各類治療手段之下的時候，會通過在DNA復制過程中產生大量的“錯誤”，以期產生對治療手段（尤其是治療藥物）的耐藥性。
SCIENCE：發(fā)生耐藥，是癌細胞在“求生”
任何一個細胞都有求生的本能——癌細胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE雜志上的一篇文章中指出，當癌細胞感到“危險”（比如暴露于各類癌癥治療手段之下）的時候，就會通過在DNA復制過程中產生大量的錯誤，進而產生耐藥性以求生存。
近2/3的致癌突變發(fā)生在DNA的復制過程中。與正常的復制相比，發(fā)生錯誤的概率就像是從一套卡片當中抽一張“王”。通過增加這些會導致致癌突變的“錯誤”的發(fā)生數(shù)量、或者說增加了“抽卡”的次數(shù)，總會有一部分癌細胞最終“抽取”到了這個耐藥突變，“抵抗”住了靶向藥物的“攻擊”，“求生”成功。
因此，對于癌癥的治療來說，如何避免耐藥，或者在耐藥之后更換一種更有效的新治療方案，是延長患者生存期的要點。
同時，隨著患者治療線數(shù)的增多，癌細胞的突變類型也會越來越復雜，治療變得更加困難。
研發(fā)可以用于抑制這些耐藥突變的“第二代”、“第三代”靶向藥物是延長患者生存期的一種思路，像這樣“接力”使用針對同一靶點的多代藥物的治療方式，在癌癥治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長患者生存期的有效手段之一。
但藥物研發(fā)周期較長，研發(fā)出一款療效顯著的藥物的難度較大，且序貫的藥物通常只能在某些特定的耐藥突變型患者當中發(fā)揮出最好的療效，因此序貫療法并不一定適用于每個類型的患者。
除了使用另一款藥物延長患者生存期，通過聯(lián)合用藥的方案，在原有方案的基礎上“增加一種藥物”、以此提升一線治療的緩解率和緩解時間，也成為了研究者關注的重點之一。
抗血管生成抑制劑也屬于靶向治療藥物的一種，但因其效果的特殊性，這類藥物與許多其它類型的靶向藥物之間具有比較好的協(xié)同性。
EGFR抑制劑與抗血管生成類藥物之間的協(xié)同性已經在多項試驗當中得到了充分的驗證。
根據(jù)日本進行的Ⅲ期NEJ026試驗的研究結果，使用厄洛替尼+貝伐單抗的聯(lián)合方案治療Ⅲb或Ⅳ期EGFR突變的非小細胞肺癌患者，中位無進展生存期為16.9個月，與單用厄洛替尼的13.3個月相比，患者發(fā)生疾病進展或死亡的風險降低了40%。
在Ⅲ期RELAY試驗（NCT02411448）中，使用厄洛替尼+雷莫蘆單抗治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的非小細胞肺癌患者，中位無進展生存期為19.4個月，而接受厄洛替尼+安慰劑治療的患者，中位無進展生存期為12.4個月；增加了雷莫蘆單抗之后，患者的無進展生存期延長了半年！
目前，厄洛替尼與雷莫蘆單抗的聯(lián)合用藥方案已經獲得了FDA的批準，作為轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療方案。
根據(jù)一項日本中心的Ⅱ期研究結果，使用奧希替尼+貝伐單抗治療EGFR T790M突變的經治非小細胞肺癌患者，整體緩解率為68%，而單獨使用奧希替尼的整體緩解率為54%。
試驗所納入的患者當中，包括了腦轉移患者，以及一部分曾經在前線治療中使用過VEGF抑制劑（抗血管生成抑制劑）的患者。
而近期一項在初治患者中進行的Ⅰ/Ⅱ期實驗中，使用奧希替尼+貝伐單抗治療初治的非小細胞肺癌患者，1年無進展生存率為76%，中位無進展生存期19個月。試驗所納入的患者當中，同樣包括了31%的腦轉移患者。
使用EGFR抑制劑與化療聯(lián)合的方案，同樣也是臨床研究的重點之一。許多研究證實，這樣的聯(lián)合方案能夠延長患者的無進展生存期。
吉非替尼+培美曲塞：無進展生存18.3個月、總生存41.9個月
根據(jù)一項來自35個亞洲中心的Ⅱ期臨床研究結果使用吉非替尼+培美曲塞治療未接受過化療的EGFR陽性非小細胞肺癌患者，中位無進展生存期為15.8個月；而僅接受培美曲塞治療的患者，中位無進展生存期為10.9個月。
在另一項Ⅱ期臨床研究中，研究者分析了吉非替尼+卡鉑/培美曲塞聯(lián)合方案與序貫方案治療非小細胞肺癌患者的療效。結果顯示，使用聯(lián)合方案治療，患者的中位無進展生存期為18.3個月，中位總生存期為41.9個月；使用序貫方案治療，患者的中位無進展生存期為15.3個月，中位總生存期為30.7個月。
在一項使用吉非替尼+化療對比吉非替尼單藥治療EGFR陽性的不適合進行根治性治療的Ⅲb或Ⅳ期非小細胞肺癌患者的臨床試驗中，吉非替尼+化療的中位治療時間為327天，而吉非替尼單藥的中位治療時間為260天。
根據(jù)目前評估的研究結果，吉非替尼+化療方案治療的患者中位無進展生存期為16個月，中位總生存期尚未達到；而接受吉非替尼單藥的治療的患者中位無進展生存期為8個月，中位總生存期為17個月。
肺癌專家將這項研究的結果評價為“令人矚目的”。但在延長生存期的同時，聯(lián)合方案也會提升治療中的不良事件發(fā)生率。吉非替尼+卡鉑/培美曲塞治療的患者治療相關不良事件發(fā)生率為51%，接受吉非替尼單藥治療的患者，發(fā)生率僅為25%。
隨著分子學研究的深入，研究者們已經明確了越來越多可能導致EGFR突變患者接受靶向治療預后不良的生物標志物，比如WNT/β-catenin、某些細胞周期改變、HER2及MET擴增等等。此外，通過RNA測序還能鑒定出一些特殊的基因融合體，這些融合突變是一類DNA測序無法捕捉到的新型耐藥機制。
TP53、RB1和NKX2-1同樣是可能發(fā)生于疾病早期和晚期的突變類型，且其中的某些突變（如PIK3CA）會隨著疾病的進展與轉移更加頻繁地發(fā)生。而TP53和RB1這兩種突變，已經被證實與非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌的病理變化相關。
我們都知道，非小細胞肺癌屬于肺癌中治療方案相對較多、患者生存情況較好的類型，而小細胞肺癌對于各類靶向治療藥物均不敏感，治療更加困難。早在2019年，來自麻省總醫(yī)院的專家就已經在一篇發(fā)表于Journal of Clinical Oncology雜志上的報告中，闡述了TP53突變導致EGFR突變型非小細胞肺癌患者轉化為小細胞肺癌患者的機制。
專家指出，接受EGFR抑制劑治療的非小細胞肺癌患者，發(fā)生小細胞肺癌轉化的中位時間為17.8個月；最早于2個月即發(fā)生了轉化，最晚則是在治療5年后觀察到。
這些突變機制都有可能影響治療方案響應時間，因此，如何針對這些分子特征，更加有效地改善治療策略，是提升患者響應率、延長患者生存期的關鍵。
目前，臨床上還有多項針對EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者一線聯(lián)合治療方案的臨床試驗，如奧希替尼+雷莫蘆單抗（Ⅱ期，NCT03909334）、奧希替尼+貝伐單抗（Ⅲ期，NCT04181060），奧希替尼+卡帕/培美曲塞（Ⅲ期，NCT04035486），奧希替尼+卡帕/培美曲塞（EGFR/TP53共突變，Ⅲ期，NCT04695925）等。
