根據(jù)發(fā)布于最新一期《JAMA Oncology》雜志上的最新研究階段性成果，與單獨(dú)使用奧希替尼相比，發(fā)生了EGFR抑制劑耐藥的EGFR T790M突變型患者接受奧希替尼+貝伐單抗治療，在緩解率方面取得顯著提升，但無進(jìn)展生存期并未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯改善。

T790M突變是第一、二代EGFR抑制劑最常見的耐藥類型，也是第三代EGFR抑制劑奧希替尼最重要的適應(yīng)癥之一。第二代EGFR抑制劑厄洛替尼與抗血管生成抑制劑雷莫蘆單抗的聯(lián)合用藥組合曾取得顯著的療效突破，并躋身一線治療方案。以此為思路，使用奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗改善患者生存期的臨床試驗(yàn)受到了重視。

研究中共納入87例患者，均為曾經(jīng)接受過前代EGFR抑制劑（不包含第三代EGFR抑制劑）治療，疾病進(jìn)展且發(fā)生了EGFR T790M耐藥突變的晚期肺腺癌患者。

其中，81例患者參與了Ⅱ階段的試驗(yàn)，對(duì)比奧希替尼單藥及奧希替尼+貝伐單抗聯(lián)合方案治療的療效。

在緩解率方面，接受奧希替尼+貝伐單抗治療的患者，整體緩解率達(dá)到了68%，顯著超過了奧希替尼單藥治療的54%。

這意味著，貝伐單抗的加入，使更多患者對(duì)于治療方案取得了響應(yīng)。更多患者的病灶縮小程度突破了30%這個(gè)坎，換句話說，有更多的患者能夠從治療中獲益。

但在生存期方面，聯(lián)合治療方案并沒有展現(xiàn)出同樣顯著的優(yōu)勢(shì)。奧希替尼+貝伐單抗治療患者的中位無進(jìn)展生存期為9.4個(gè)月，奧希替尼單藥治療的中位無進(jìn)展生存期卻達(dá)到了13.5個(gè)月。

盡管有更多的患者對(duì)聯(lián)合治療有響應(yīng)，但這種響應(yīng)的持久性顯然并不盡如人意。根據(jù)圖形分析，接受聯(lián)合治療的患者在治療早期、即治療6個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存率與奧希替尼單藥治療差別并不大，但在治療6~12個(gè)月期間迅速下降。

聯(lián)合治療的中位治療失敗時(shí)間為8.4個(gè)月，同樣短于奧希替尼單藥的11.2個(gè)月。

而治療失敗時(shí)間更短，意味著接受奧希替尼+貝伐單抗治療的患者，盡管取得臨床緩解的比例更高，但這部分緩解并不夠持久。

在總生存期方面，兩種治療方案的中位無進(jìn)展生存期差別不大。奧希替尼單藥治療的中位總生存期為22.1個(gè)月，奧希替尼+貝伐單抗聯(lián)合方案治療的中位總生存期尚未達(dá)到。

盡管數(shù)據(jù)差別不大，但從目前已有的圖像上分析，聯(lián)合治療方案帶來的總生存期數(shù)據(jù)有望超過奧希替尼單藥治療。

目前，奧希替尼是最具代表性的第三代EGFR抑制劑，在前期試驗(yàn)中的中位無進(jìn)展生存期約為10個(gè)月。考慮到奧希替尼單藥治療的耐受性，必須采取一種新的治療策略來延遲耐藥的進(jìn)展。

奧希替尼+貝伐單抗并非“靶向+抗血管”的第一次嘗試。早在著名的RELAY試驗(yàn)中，研究者就曾經(jīng)嘗試過厄洛替尼+雷莫蘆單抗的聯(lián)合用藥方案并取得了成功，在無進(jìn)展生存期和總生存期方面均取得了顯著的改善。這項(xiàng)研究的結(jié)果為厄洛替尼+雷莫蘆單抗的組合獲得FDA的批準(zhǔn)提供了依據(jù)，成為了患者一線治療的另一種選擇。

本項(xiàng)奧希替尼+貝伐單抗的臨床試驗(yàn)效仿了RELAY試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，希望能夠通過抗血管生成藥物的加入來提升奧希替尼對(duì)于耐藥T790M突變類型患者的療效。

而試驗(yàn)的結(jié)果具有一定的兩面性，聯(lián)合治療方案的緩解率更高，但在作為最重要的評(píng)價(jià)依據(jù)之一的無進(jìn)展生存期方面并未取得突破。盡管如此，根據(jù)目前已有的臨床研究數(shù)據(jù)分析，聯(lián)合治療方案很有可能能夠取得較長(zhǎng)的總生存期。

根據(jù)前期研究的風(fēng)險(xiǎn)比計(jì)算，研究者預(yù)計(jì)奧希替尼+貝伐單抗的聯(lián)合治療方案將使患者的無進(jìn)展生存期比奧希替尼單藥治療延長(zhǎng)約7.4個(gè)月，但實(shí)際試驗(yàn)結(jié)果遠(yuǎn)未達(dá)到。是使更多人獲益，還是使獲益者獲得更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期或更長(zhǎng)的總生存期，或者如何能夠同時(shí)提升這幾項(xiàng)數(shù)據(jù)，是聯(lián)合用藥方案試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)考慮的重要問題。

目前臨床上還有其它各類奧希替尼聯(lián)合治療方案的研究。

根據(jù)FLAURA試驗(yàn)及其它試驗(yàn)的結(jié)果，EGFR抑制劑聯(lián)合化療的方案同樣能為患者的生存期帶來改善。通常情況下，我們會(huì)在患者的二線治療中使用化療，如今的新思路是，將化療添加到EGFR抑制劑治療的方案中。這種方案曾經(jīng)為第一代EGFR耐藥的患者帶來無進(jìn)展生存與總生存期的改善，根據(jù)這種思路，目前的FLAUR2試驗(yàn)正在對(duì)比奧希替尼與奧希替尼+化療方案的療效。

研究奧希替尼聯(lián)合用藥方案的主要目的是延長(zhǎng)患者的獲益時(shí)間或無進(jìn)展生存期，延遲耐藥或疾病進(jìn)展發(fā)生的時(shí)間。而目前臨床上，應(yīng)對(duì)耐藥的最主流思路仍然是研發(fā)針對(duì)耐藥突變的下一代藥物。

第三代EGFR-TKI耐藥后最常見的突變類型為Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變，約占20%~40%左右，目前市面上已有的藥物對(duì)于此類患者治療效果欠佳。

能夠抑制這些突變型的靶向藥被稱為第四代EGFR抑制劑，目前均處于臨床前研究階段。在此前，首款真正面世的第四代EGFR抑制劑是由我國正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的TQB-3804，已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室研究與動(dòng)物試驗(yàn)中展現(xiàn)出了良好的療效，但距離真正走上臨床，還有一定的距離。

BLU-945同樣是一款正在研發(fā)階段的第四代EGFR抑制劑藥物，對(duì)于各類T790M/C797S共發(fā)突變有較好的抑制效果，目前已經(jīng)在臨床前研究及小鼠試驗(yàn)中取得了較明顯的效果。

除此以外，聯(lián)合用藥的思路也獲得了廣泛的重視。ORCHARD研究是一項(xiàng)針對(duì)奧希替尼耐藥后患者的極具個(gè)體化特點(diǎn)的研究方案，很有潛力。

研究中，所有受試的奧希替尼耐藥患者都會(huì)再次接受活檢，并根據(jù)活檢結(jié)果施與治療。比如，一部分患者耐藥表現(xiàn)為MET擴(kuò)增，那么他們會(huì)接受奧希替尼+沃利替尼（一種MET抑制劑）的治療方案；一部分患者發(fā)生了EGFR C797S突變，那么他們將得到奧希替尼+吉非替尼的治療；發(fā)生了RET融合突變的患者，將得到奧希替尼+塞爾帕替尼（Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292）的治療。

這是一項(xiàng)真正個(gè)性化的研究，方案并不復(fù)雜，但是能夠針對(duì)每位患者各自不同的耐藥機(jī)制施與合適的方案。我們非常期待這項(xiàng)研究的結(jié)果。

可以肯定地說，這種個(gè)性化的治療思路，必將成為未來研究的重要方向。

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