隨著分子靶向治療研究的進(jìn)展，越來(lái)越多的新靶點(diǎn)、新靶向藥物加入了這個(gè)抗癌的“大家庭”當(dāng)中。每個(gè)靶點(diǎn)各有特點(diǎn)、每款藥物各有所長(zhǎng)，今天小匯要為大家介紹的，是一個(gè)常于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的基因，CSF1R基因。

CSF1R的全稱(chēng)是集落刺激因子1受體，也被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體或CD115。最初，科學(xué)家在阿爾茲海默氏病和腦損傷后的小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CSF1R基因表達(dá)水平的異常升高。

CSR1R基因

隨著研究的深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，除了一些炎性疾病，CSF1R突變還與乳腺癌、慢性粒細(xì)胞白血病等眾多類(lèi)型癌癥的發(fā)生相關(guān)。同時(shí)，CSF1R還經(jīng)常過(guò)量表達(dá)于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中。

盡管巨噬細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞的一種，但在某些條件下，它們也會(huì)成為腫瘤發(fā)展的“幫兇”。許多研究都已經(jīng)證實(shí)，存在于腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，在病灶血管生成、癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移、免疫抑制及耐藥等方面，都發(fā)揮了促進(jìn)作用。

但是，為什么巨噬細(xì)胞能被癌細(xì)胞“策反”呢？

人體的巨噬細(xì)胞屬于先天免疫階段，主要分為兩種類(lèi)型，M1和M2。這兩類(lèi)巨噬細(xì)胞的激活途徑不同，具備的功能也完全不一樣。

M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)干擾素-γ與脂多糖或腫瘤壞死因子激活，為巨噬細(xì)胞激活的“經(jīng)典”途徑。這類(lèi)巨噬細(xì)胞具備促進(jìn)炎性反應(yīng)和抗腫瘤（細(xì)胞毒性）的功能，是一類(lèi)能夠殺傷癌細(xì)胞的“正義”免疫細(xì)胞。

而M2型巨噬細(xì)胞則是通過(guò)白介素（IL）-4進(jìn)行“替代”激活，反而具有完全相反的抗炎作用，能夠抑制炎性反應(yīng)，并修復(fù)受損的組織。

炎性反應(yīng)又叫炎癥反應(yīng)，是機(jī)體對(duì)抗外傷、出血、感染或其它侵害時(shí)激發(fā)的生理反應(yīng)，是先天免疫系統(tǒng)為移除有害刺激或病原、促進(jìn)修復(fù)而觸發(fā)的保護(hù)措施。M2型巨噬細(xì)胞能夠抑制這種反應(yīng)，其結(jié)果，就是為癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)增創(chuàng)造了適宜的環(huán)境。

換句話說(shuō)，在腫瘤病灶中被“養(yǎng)大”的巨噬細(xì)胞，憑著自己免疫細(xì)胞的身份，處處都在為癌細(xì)胞服務(wù)。而絕大多數(shù)情況下，人體免疫系統(tǒng)根本無(wú)法判斷出它們的“叛變”，只能任由癌細(xì)胞在這部分巨噬細(xì)胞的幫助下“逍遙法外”。

CSF1R所介導(dǎo)的信號(hào)通路在單核吞噬細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）的分化與生存中具有重要的作用。由于在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中CSF1R普遍存在嚴(yán)重的過(guò)表達(dá)，因此CSF1R抑制劑能夠比較有針對(duì)性地，給這些“叛變”了的巨噬細(xì)胞一記“正義的鐵錘”。

包括已經(jīng)獲批和臨床在研藥物在內(nèi)，目前臨床上的CSF1R抑制劑數(shù)量不少，包括已經(jīng)獲批用于腱鞘巨細(xì)胞瘤的Pexidartinib（TURALIO），正在臨床試驗(yàn)的PLX7486、ARRY-382、Edicotinib（JNJ-40346527）、BLZ945、AMG820、IMC-CS4及l(fā)acnotuzumab（MCS110）、C019199片等，當(dāng)然，還有研究不太成功的Emactuzumab和Cabiralizumab等。

Pexidartinib

2019年8月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一三共制藥所研發(fā)的Pexidartinib（TURALIO），用于治療癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤成年患者。這些患者存在因疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重功能性障礙，且無(wú)法通過(guò)手術(shù)進(jìn)行改善。

該批準(zhǔn)基于ENLIVEN研究（NCT02371369）的結(jié)果，納入患者均為不適合手術(shù)切除的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤患者。其結(jié)果顯示，接受治療25周后，接受了Pexidartinib治療的患者整體緩解率38%，其中完全緩解率為15%，部分緩解率為23%；而接受安慰劑治療的患者，緩解率為0。

腱鞘巨細(xì)胞瘤是一種非常罕見(jiàn)的局部侵襲性腫瘤，每年的發(fā)病率約為11/100萬(wàn)。這類(lèi)腫瘤通常發(fā)生于患者手指和手部的關(guān)節(jié)滑膜及劍鞘，少見(jiàn)于足趾部，平均發(fā)病年齡僅30歲，女性多見(jiàn)。疼痛、腫脹、運(yùn)動(dòng)功能受限、血性關(guān)節(jié)積液及進(jìn)行性軟骨損傷是腱鞘巨細(xì)胞瘤的主要癥狀表現(xiàn)。

長(zhǎng)期以來(lái)，腱鞘巨細(xì)胞瘤的治療以手術(shù)切除為主。彌漫型腱鞘巨細(xì)胞瘤（約占10%）術(shù)后易復(fù)發(fā)，但反復(fù)進(jìn)行手術(shù)可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)率進(jìn)一步上升，并導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)受累、功能下降。

最嚴(yán)重的腱鞘巨細(xì)胞瘤，患者軟骨或骨質(zhì)受到破壞，可能需要接受關(guān)節(jié)置換或截肢治療。

Pexidartinib是首款應(yīng)用于腱鞘巨細(xì)胞瘤的靶向藥物。對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、卻不適合接受手術(shù)的患者來(lái)說(shuō)，這一療法的問(wèn)世可以說(shuō)是一項(xiàng)“零的突破”，為患者帶來(lái)了接受治療的可能。

目前，Pexidartinib的Ⅲ期臨床研究（NCT02371369）正在進(jìn)行，廣泛覆蓋包括中國(guó)中心在內(nèi)的全球40余個(gè)中心。而Pexidartinib的各類(lèi)聯(lián)合用藥方案，如Pexidartinib+艾日布林（Eribulin，一種可用于治療乳腺癌及脂肪肉瘤的藥物）治療乳腺癌、Pexidartinib+紫杉醇治療卵巢癌、Pexidartinib+派姆單抗治療多種實(shí)體瘤、Pexidartinib+得瓦魯單抗治療結(jié)直腸癌及胰腺癌等，同樣在籌備或進(jìn)行階段。

PLX7486與Pexidartinib同為Plexxikon研發(fā)，目前正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗(yàn)（NCT01804530），研究其治療NTRK或CSF1R驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤的療效。

C019199片是一款由我國(guó)藥企福建海西新藥創(chuàng)制自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，已經(jīng)于近期獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)（CTR20202045），用于治療結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌及腱鞘巨細(xì)胞瘤。局部晚期或轉(zhuǎn)移性的患者，若標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案或無(wú)法接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療，可以考慮參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

希望申請(qǐng)參加試驗(yàn)的患者，可以將病例資料發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com）進(jìn)行申請(qǐng)，或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）詳細(xì)咨詢(xún)。