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結直腸癌，或統(tǒng)稱為大腸癌，不論是在我國還是世界范圍內，都是發(fā)病率位居第三的嚴重惡性腫瘤。根據我國的流行病學統(tǒng)計結果，結直腸癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中占比接近10%，且正在逐年上漲。 目前，已經獲得FDA批準應用于結直腸癌患者的靶向及免疫治療藥物數量很多，其中免疫檢查點抑制劑藥物和抗血管生成類藥物超過一半。除了抗血管生成類藥物的靶標VEGF/VEGFR以外，還有許多靶標具備良好的治療實力或潛力，如已經明確可以用于結直腸癌治療的靶標如EGFR、BRAF等，以及有藥物在研、但僅僅取得了初步成果的、比較“難治”的突變類型KRAS等。 EGFR是結直腸癌治療中的重要靶點，也是結直腸癌診療指南中推薦患者檢測的7個靶點之一。 EGFR基因突變：突變率約20%的常見突變類型 在肺癌中，EGFR是一個非常重要的“老牌”靶點，患者數量眾多、獲批藥物也最多。而在結直腸癌的治療中，EGFR突變也具有非常重要的意義，其突變率在20%~25%左右，患者數量眾多。 一項由我國研究者進行的、統(tǒng)計EGFR突變型患者病理特征和預后的研究結果顯示，EGFR在男性患者中的陽性表達率顯著高于女性患者，且多表現為Ⅲ、Ⅳ期的晚期結直腸癌，發(fā)生淋巴結轉移的比例更高，且患者發(fā)生遠處轉移的風險明顯更高。 就生存期來說，在相同條件下，EGFR陽性的患者與陰性患者的總生存期并沒有明顯的差異。 獲批藥物較多，在研藥物潛力可期 與KRAS等常見突變型的患者相比，EGFR突變最大的優(yōu)勢在于，已經有西妥昔單抗和帕尼單抗兩款藥物獲批、且療效比較確切，患者的治療不會太過“迷?！?。 目前已經獲批用于結直腸癌的EGFR抑制劑包括： 西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux） 適應癥： EGFR陽性的轉移性結直腸癌患者，伊立替康治療后仍進展（與或不與伊立替康聯用）。 在納入了近1200例患者的CRYSTAL研究中，接受西妥昔單抗+FOLFIRI方案治療的患者，中位無進展生存期8.9個月，總生存期19.9個月；僅接受FOLFIRI方案治療的患者，中位無進展生存期8.0個月，總生存期18.6個月。 但西妥昔單抗的治療并不適用于發(fā)生了RAS突變的患者。同樣是在CRYSTAL試驗中，RAS陽性亞組患者中，接受聯合方案治療的患者整體緩解率為31.7%，中位無進展生存期7.4個月，中位總生存期16.4個月；而單獨接受化療的患者整體以緩解率36.0%，中位無進展生存期7.5個月，中位總生存期17.7個月。西妥昔單抗的應用并未能改善患者的生存期，其它類似的研究也得到了相似的結果。 帕尼單抗（Panitumumab，Vectibix） 適應癥： KRAS陰性的轉移性結直腸癌一線治療方案（與FOLFOX聯用）； RAS陰性的轉移性結直腸癌患者，氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后仍進展； EGFR陽性的轉移性結直腸癌患者，氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后仍進展。 在PRIME研究中，接受帕尼單抗+FOLFOX方案聯合治療的患者中位無進展生存期為9.6個月，中位總生存期為23.8個月；僅接受FOLFOX方案治療的患者，中位無進展生存期8.0個月，中位總生存期19.4個月。 但亞組分析結果顯示，帕尼單抗同樣不適用于發(fā)生了KRAS突變的患者。與單獨使用FOLFOX化療方案治療的患者，接受帕尼單抗+FOLFOX治療的KRAS突變陽性結直腸癌患者，總生存期反而更短。 國研新藥JMT-101，疾病控制率高至100%！ 在目前的臨床上，有許多針對EGFR突變的、頗具潛力的新藥正在進行臨床研究并招募患者，如我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物JMT-101，在結直腸癌的治療中已經取得了比較理想的療效數據。根據2020年ASCO上公布的數據，接受JMT-101+mFOLFOX6方案治療的患者，整體緩解率達到57.1%，疾病控制率更是達到了100%！ 目前，JMT-101治療EGFR突變的結直腸癌患者的臨床試驗已經在國內開展，大家可以將病例資料發(fā)送至招募中心郵箱（doctorjona0404@gmail.com），或咨詢全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部熱線（400-666-7998）以獲取更多咨詢。 結直腸癌最常見的突變，竟然也是最難治的突變類型之一？ 與目前已經獲批的兩款EGFR抑制劑相同，JMT-101同樣要求患者不具備RAS突變，以確保患者能夠獲得更好的療效。 RAS突變包括KRAS、HRAS、NRAS多種類型，其中KRAS突變占比最高，在所有結直腸癌患者中約占32%~40%，其他突變型約占16.7%~23.4%。 具有KRAS突變的患者發(fā)生復發(fā)與轉移的風險更高，腫瘤侵襲性更強、患者預后更差。通常情況下，KRAS突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，原發(fā)灶與轉移灶的KRAS突變表達狀態(tài)高度一致。一般認為，KRAS基因的表達狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化。 但RAS突變的一大特點在于，這一突變型的患者很難從EGFR抑制劑的治療當中獲益。而針對RAS突變，目前有一款極具潛力的新藥正在進行臨床研究，即KRAS抑制劑AMG510。 臨床上，針對KRAS靶點的研究超過30年，一路磕磕碰碰，遭遇了不少波折與失敗。AMG510是首款沖破障礙、抵達了臨床階段的KRAS G12C抑制劑，已經在臨床前研究與初步的人體研究中展現出了一定的療效，并被FDA指定為孤兒藥，為患者帶來了希望。 目前，AMG510的臨床試驗尚未正式進入國內，但已經處于籌備階段，計劃首先從非小細胞肺癌的適應癥開始，逐步突破。有興趣的患者的可以持續(xù)關注我們，以獲取最新資訊。 |
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