分子分型的出現(xiàn)為晚期癌癥的治療開創(chuàng)了全新的局面，許多原本只能依靠標(biāo)準(zhǔn)化療方案或者姑息治療維持現(xiàn)狀的患者，從靶向藥物治療中覓得了生機(jī)。

罕見靶點通常指檢出率不足5%、為癌癥驅(qū)動基因、同時有靶向藥物可用的靶點。罕見靶點是繼EGFR等“常見靶點”之后靶向藥物研究的又一“戰(zhàn)場”，為相當(dāng)大數(shù)量的癌癥患者的治療帶來了一場變革。

在《罕見靶點》這一欄目中，小匯將帶大家梳理這些癌癥“罕見靶點”，并為大家科普針對這些罕見靶點的“特效藥”。癌癥精準(zhǔn)治療時代到來，看專家們?nèi)绾瓮黄七@些“攔路虎”！

RET突變在非小細(xì)胞肺癌中約占1%~2%，同時還可見于甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤等。從2011年底開始陸續(xù)有針對RET基因的報道與研究，2020年5月8日，塞爾帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）獲批上市，為全球首款特異性RET抑制劑，終于為RET融合突變的患者帶來了切實的希望。

關(guān)鍵詞：罕見，無吸煙史，年輕，腺癌，排他性，原發(fā)病灶直徑較小

獲批藥物：塞爾帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292），普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

1985年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了RET原癌基因。至2011年時，RET基因?qū)е路伟┑脑肀慌?，此后陸續(xù)出現(xiàn)了更多對于RET融合基因的研究與報道。

RET是“轉(zhuǎn)染過程中重排”的縮寫，RET突變在非小細(xì)胞肺癌中約占1%~2%，屬于較為罕見的突變；且RET突變具有較強(qiáng)的排他性，能夠獨立驅(qū)動非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病，很少與EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驅(qū)動基因同時存在。

在肺癌中，RET融合突變更常見于無吸煙史、年輕的患者，致病類型主要為腺癌，其特點為原發(fā)病灶直徑較?。ㄍǔ＃? cm）等。

曾經(jīng)，RET陽性的非小細(xì)胞肺癌患者并沒有針對性的靶向藥物，臨床上甚至需要盲試EGFR抑制劑來獲得一定的療效。但在今年，兩款大名鼎鼎的RET抑制劑藥物先后上市，終于為這部分患者的治療帶來了一場變革。

藥物名稱：塞爾帕替尼（Selpercatinib，LOXO-292）

生產(chǎn)廠家：禮來

獲批日期：2020年5月8日

適應(yīng)癥：RET突變陽性的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌及其它甲狀腺癌

塞爾帕替尼，即傳奇“廣譜抗癌藥”LOXO-292，于今年5月8日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療RET融合突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者，或RET陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成年患者及12歲或以上的兒童患者，或RET陽性的、需要系統(tǒng)治療的放射性碘難治性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成年患者及12歲或以上的兒童患者。

治療初治的非小細(xì)胞肺癌患者，塞爾帕替尼緩解率高達(dá)85%；治療先前已經(jīng)接受過全身治療的患者，整體緩解率同樣可以達(dá)到68%。對于甲狀腺髓樣癌，塞爾帕替尼治療初治患者的整體緩解率為59%，治療經(jīng)治患者也可達(dá)到56%。

除此以外，塞爾帕替尼具有強(qiáng)大的入腦活性，治療基線存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，腦轉(zhuǎn)移病灶的緩解率高達(dá)91%！

這樣出色的療效數(shù)據(jù)，使塞爾帕替尼獲得了廣泛的關(guān)注，被譽(yù)為廣譜抗癌藥中一代“傳奇”。原定于2020年第三季度的批準(zhǔn)時間，也被大幅度地提前到了5月。

藥物名稱：普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

生產(chǎn)廠家：Genentech

獲批日期：2020年9月5日

適應(yīng)癥：RET突變陽性的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌及其它甲狀腺癌

普雷西替尼，也就是大家耳熟能詳?shù)摹懊餍撬帯?strong>BLU-667，是一度與LOXO-292齊名的RET抑制劑廣譜抗癌藥物。2020年9月5日，F(xiàn)DA公開了兩條關(guān)于普雷西替尼的重磅信息。

FDA宣布，批準(zhǔn)由Genentech公司研發(fā)的普雷西替尼用于治療RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者。同時，F(xiàn)DA也為BLU-667的RET突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌及RET融合陽性甲狀腺癌適應(yīng)癥授予了優(yōu)先審查資格。

普雷西替尼治療87例曾接受過鉑類化療的非小細(xì)胞肺癌患者，整體緩解率達(dá)到57%，其中完全緩解率5.7%；治療27例未經(jīng)治療的初治患者，BLU-667的整體緩解率更是達(dá)到了70%，其中完全緩解率11%。所有患者的中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到，但預(yù)計能夠超過15.2個月！

在甲狀腺癌的治療中，普雷西替尼治療初治患者的整體緩解率為74%，95%的患者病灶體積縮小，86%的患者緩解持續(xù)時間達(dá)到15個月以上；治療經(jīng)治患者，整體緩解率同樣可以達(dá)到60%，18個月緩解持續(xù)率達(dá)到90%。

在RET融合陽性的甲狀腺癌患者中，BLU-667的整體緩解率達(dá)到91%，疾病控制率100%；所有緩解的患者均可在用藥1~2個月內(nèi)觀察到緩解。

與其它靶向藥一樣，目前已獲批的RET抑制劑塞爾帕替尼也可能發(fā)生耐藥。RET 810 R/S/C/V是目前臨床上一經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可能的塞爾帕替尼耐藥突變型，普雷西替尼對其中RET 810S中度敏感，有一定的治療效果，但另外兩種可以對RET突變產(chǎn)生抑制效果的靶向藥物卡博替尼和凡德他尼對于這幾類耐藥突變均不敏感。

2019年的ESMO大會上，Turning Point公司公布了其在研新藥，小分子RET/SRC抑制劑TPX-0046。臨床前研究結(jié)果顯示，TPX-0046對于RET 810R/S突變均敏感，具有治療RET耐藥突變的潛力。

TPX-0046對于SRC的抑制效果，能夠增強(qiáng)具有減少旁路抗性的多種酪氨酸激酶受體的聚集性，對于其對RET靶點的抑制效果有促進(jìn)作用。Turning Point表示，TPX-0046對于常見的VEGFR靶點并沒有抑制效果，因而避免了類似藥物常見的心血管毒性，安全性更好。

目前，TPX-0046的1/2期臨床試驗正在開展中，用于治療具有RET突變的晚期實體瘤患者。

事實上，靶向“罕見靶點”的藥物中，“明星藥”可謂是屢見不鮮。從一至三代ALK抑制劑克唑替尼、勞拉替尼等六位“好兄弟”，到NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼，再到一對“明星藥”塞爾帕替尼和普雷西替尼等等，這些藥物都為原有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案帶來了堪稱革命性的突破。

這樣屢生“突破”的原因，很大程度上與長期以來罕見突變患者的治療情況并不樂觀有關(guān)。

盡管“罕見突變”在所有患者當(dāng)中所占的比例很小，多在1%~5%之間、甚至不足1%，但對于一些患者基數(shù)大的癌種、如肺癌等來說，仍然是一個非常驚人的數(shù)字。2019年，國家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018年我國肺癌發(fā)病人數(shù)為78.4萬。按非小細(xì)胞肺癌占85%計算，一種突變率5%的罕見靶點，患者數(shù)量就將超過3萬人。

與獲批藥物數(shù)量很多的EGFR等靶點相比，這些罕見靶點的患者對于現(xiàn)有的治療方案不敏感，療效較差，生存情況值得重視，亟需新的治療藥物與治療方案。

而在當(dāng)前，“常見靶點”患者的治療水平已經(jīng)得到了較大改善的情況下，很多研發(fā)機(jī)構(gòu)將目光轉(zhuǎn)向了這些“罕見靶點”。由此導(dǎo)致的罕見靶點“明星藥”井噴式增長的盛況，為罕見突變的患者帶來了全新的希望。

在本期專家直播中，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)攜手e藥安全，有幸邀請到了山西白求恩醫(yī)院胸部腫瘤科主任、碩士生導(dǎo)師、山西技術(shù)學(xué)科帶頭人張俊萍主任，和湖州浙北明州醫(yī)院腫瘤放療科俞根華副主任，與大家分享專家經(jīng)驗，深入解讀非小細(xì)胞肺癌常見突變基因。從基因起航，尋找屬于非小細(xì)胞肺癌患者自己的“幸運藥”！

2020年10月19日（周一）

1、非小細(xì)胞肺癌基因詳細(xì)解讀

2、類器官模型在臨床中的應(yīng)用

3、長三角肺癌協(xié)作組少見變異招募階段性總結(jié)

1、致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部（400-666-7998）進(jìn)行預(yù)約；

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