隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，靶向藥物種類增多、覆蓋的適應(yīng)癥更加廣泛，靶向藥物的研究正在從“常見靶點(diǎn)”向“罕見靶點(diǎn)”過度。“罕見靶點(diǎn)”指檢出率較低的靶點(diǎn)，陽性率甚至可能不足1%。但在許多患者數(shù)量較多的“大”癌種當(dāng)中，即使是僅占1%的突變類型，也可能有上萬的患者。

從本期開始，小匯將帶大家梳理這些癌癥“罕見靶點(diǎn)”，并為大家科普針對(duì)這些罕見靶點(diǎn)的“特效藥”。癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代到來，看專家們?nèi)绾瓮黄七@些“攔路虎”！

提到罕見靶點(diǎn)，首先不得不提的就是間變性淋巴瘤激酶（ALK）這個(gè)靶點(diǎn)。有“鉆石”靶點(diǎn)之稱的ALK靶點(diǎn)可以說是所有罕見靶點(diǎn)中最為“熱門”的靶點(diǎn)之一，針對(duì)這一靶點(diǎn)的藥物緩解率很高，不良反應(yīng)少，患者的生存情況比較樂觀。

獲批藥物：

（一代）克唑替尼

（二代）艾樂替尼，色瑞替尼，布加替尼

（三代）勞拉替尼

間變性淋巴瘤激酶（ALK）也稱為ALK酪氨酸激酶受體或CD246，由ALK基因編碼合成。ALK基因主要通過三種方式致癌，包括融合、重排和過表達(dá)，其中最常見的是融合突變。

ALK突變可能導(dǎo)致的癌種主要為間變性大細(xì)胞淋巴瘤和肺腺癌，其它比較罕見的癌種還包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、纖維母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、食道鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)腸腺癌、甲狀腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。

ALK融合突變（EML4-ALK融合）在非小細(xì)胞肺癌中約占3%~5%，絕大多數(shù)為腺癌，更易見于既往少量或無吸煙史患者和年輕患者。約33%的非EGFR和KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn)ALK融合突變；而ALK融合突變本身存在很強(qiáng)的排他性，即當(dāng)它突變時(shí)，其他驅(qū)動(dòng)基因往往不會(huì)發(fā)生變異。

針對(duì)這一靶點(diǎn)，目前有5款藥物已經(jīng)獲批上市，分別是一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI艾樂替尼、色瑞替尼、布加替尼，以及三代ALK-TKI勞拉替尼。

克唑替尼（Crizotinib）為首款獲得FDA批準(zhǔn)上市的ALK-TKI藥物，用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。2011年8月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了克唑替尼的上市，填補(bǔ)了當(dāng)時(shí)靶向藥物在ALK陽性非小細(xì)胞肺癌這一領(lǐng)域的空白。

此項(xiàng)批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)論，包括一項(xiàng)Ⅱ期研究（PROFILE 1005）和一項(xiàng)Ⅰ期研究（Study 1001），兩項(xiàng)研究共納入255例ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

PROFILE 1005研究中共納入136例患者，整體緩解率為50％，包括1例完全緩解及67例部分緩解；中位治療時(shí)間22周，79%的客觀緩解發(fā)生于治療的前8周；所有患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為41.9周。

Study 1001研究共納入119例患者，整體緩解率為61%，包括2例完全緩解和69例部分緩解；中位治療時(shí)間為32周，55%的客觀緩解發(fā)生于治療的前8周；所有患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為48.1周。

整體來說，與傳統(tǒng)化療方案相比，克唑替尼將患者的中位無進(jìn)展生存期延長了近5個(gè)月。

阿來替尼（Alectinib）又譯為艾樂替尼，為第二代ALK抑制劑藥物。2015年12月11日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿來替尼上市，用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者。

此項(xiàng)批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)果，所有患者均為克唑替尼耐藥的ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。其中一項(xiàng)研究中，整體緩解率38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間7.5個(gè)月；另一項(xiàng)研究中，整體緩解率44%，中位緩解持續(xù)時(shí)間11.2個(gè)月。

此外，阿來替尼具有良好的入腦性。在發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的患者中，61%的患者腦轉(zhuǎn)移病灶完全或部分縮小，緩解持續(xù)時(shí)間9.1個(gè)月。

色瑞替尼（Ceritinib）又譯為塞瑞替尼，同樣為二代ALK抑制劑藥物。2017年5月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)色瑞替尼上市，用于治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

此項(xiàng)批準(zhǔn)基于ASCEND-4研究的結(jié)果，納入376例患者均為初治的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌。其結(jié)果顯示，接受色瑞替尼治療的患者中位無進(jìn)展生存期達(dá)到16.6個(gè)月，客觀緩解率達(dá)到72.5%，顯著優(yōu)于化療患者的8.1個(gè)月和26.7%。

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，色瑞替尼治療的整體緩解率為57%，而化療的整體緩解率僅為22%。

布加替尼（brigatinib）為二代ALK抑制劑藥物，2017年4月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)布加替尼上市，用于治療經(jīng)克唑替尼治療進(jìn)展或無法耐受的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者。

該批準(zhǔn)基于ALTA研究（NCT02094573）的結(jié)果，試驗(yàn)納入的222例患者均為克唑替尼耐藥患者。其結(jié)果顯示，接受90 mg布加替尼治療的患者整體緩解率為48%，接受180 mg布加替尼治療的患者整體緩解率為53%。所有患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月。

除此以外，在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，90 mg治療組患者顱內(nèi)病灶整體緩解率為42%，180 mg治療組患者顱內(nèi)病灶整體緩解率為67%。

第三代ALK-TKI勞拉替尼同樣于2018年獲得FDA批準(zhǔn)上市。2018年11月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)勞拉替尼上市，用于治療疾病持續(xù)進(jìn)展的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，接受過克唑替尼和至少一種其它ALK抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性疾病患者，或在接受艾樂替尼或色瑞替尼治療后疾病發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病的患者。

該批準(zhǔn)基于B7461001研究（NCT01970865）的結(jié)果，在該研究的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌亞組中共納入215例患者，所有患者均接受過一種或多種ALK-TKI治療。其結(jié)果顯示，所有患者的整體緩解率為48%，其中完全緩解率4%，部分緩解率44%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到12.5個(gè)月；共89例患者基線存在腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移病灶的整體緩解率為60%，其中完全緩解率21%，部分緩解率38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間19.5個(gè)月。

此外，在2017年召開的世界肺癌大會(huì)上還公開了勞拉替尼一線治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的療效數(shù)據(jù)，其緩解率高達(dá)90%。即使是治療三種ALK-TKI耐藥的患者，勞拉替尼的緩解率也能達(dá)到39%！

可以說，勞拉替尼絕對(duì)稱得上一位“多面手”，不論是一線治療還是末線治療，都展現(xiàn)出了出色的療效。

根據(jù)NCCN肺癌指南（2020.1版），推薦用于晚期轉(zhuǎn)移性肺癌靶向治療的方案如下。

在四款A(yù)LK抑制劑中，克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼已經(jīng)在國內(nèi)上市。但其價(jià)格仍然昂貴、獲取困難，對(duì)于國內(nèi)每年新增2~7萬的患者群體來說，仍然存在嚴(yán)重的不足。

幸而，我國藥物研發(fā)緊跟國際步伐，針對(duì)各種重要靶點(diǎn)“攻堅(jiān)克難”，終于取得了令人矚目的成就。

由我國首藥控股自主研發(fā)、具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥CT-707，是全新結(jié)構(gòu)的二代ALK抑制劑。CT-707的目標(biāo)人群是ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者。

CT-707的Ⅰ期臨床試驗(yàn)在北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行，共招募13例患者，其結(jié)果顯示，對(duì)于初治患者，450 mg劑量組患者客觀緩解率達(dá)到87.5%，疾病控制率高達(dá)100%！

對(duì)于克唑替尼耐藥的患者，300 mg劑量組患者的整體緩解率達(dá)到83.3%，疾病控制率同樣高達(dá)100%！

在450 mg以上劑量組的患者中，中位無進(jìn)展生存期為13個(gè)月，58%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過11個(gè)月。

在安全性方面，CT-707的表現(xiàn)同樣優(yōu)異，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高，多為1~2級(jí)，與同類ALK抑制劑相比，安全性更好。

目前，CT-707已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，面向全國免費(fèi)招募患者了！