本文整理自美國堪薩斯大學中心醫(yī)院的Priyanka Sharma博士在第19屆國際乳腺癌年度大會上的演講，并進行了必要的延展。重點討論了基于CDK4/6抑制劑的療法分別治療激素受體陽性、HER2陽性和三陰性乳腺癌患者的療效。

隨著靶向藥物的發(fā)展，HER2陽性乳腺癌已經(jīng)有了比任何一種其它類型乳腺癌都要充足的治療手段。但即便如此，靶向藥物的耐藥仍然是一個難解的問題。對于其它類型的乳腺癌患者，類似的問題更加嚴峻?？紤]到各種原因，患者與醫(yī)療工作者始終希望選擇無化療的方案進行治療——在這樣的前提之下，CDK4/6抑制劑走入了研究者的視野。

早期研究數(shù)據(jù)證實，基于CDK4/6抑制劑的治療方案在激素受體（HR）陽性、HER2陽性和三陰性的乳腺癌當中都有不錯的療效。根據(jù)Priyanka Sharma博士的分析，這些數(shù)據(jù)為后期研究提供了思路。如果更加大型的研究數(shù)據(jù)支持相同的結(jié)論，那么CDK4/6抑制劑很有可能有潛力成為一種全新的、化療的替代方案。

目前臨床上已獲批的CDK4/6抑制劑藥物有三種，即玻瑪西林（Abemaciclib，Verzenio）、帕博西林（Palbociclib，Ibrance）和瑞博西林（Ribociclib，Kisqali）。目前的臨床研究已經(jīng)證實了它們在HR（+）/HER2（-）的患者中的療效令人滿意，于是研究者們將下一步的研究目標指向了HR（+）/HER2（+）的患者群體。

目前為止，臨床前研究結(jié)果已經(jīng)為CDK4/6抑制劑治療HR（+）/HER2（+）的患者提供了一定的理論依據(jù)。Sharma博士指出，CDK4/6抑制劑可以成為部分HER2抑制劑藥物耐藥后的選擇，在患者發(fā)生耐藥后，聯(lián)合應用CDK4/6抑制劑與HER2抑制劑很可能使患者對治療重新敏感。

基于這樣的臨床前依據(jù)，專家設計了多項有針對性的研究。

在Ⅱ期SOLTI-1303 PATRICIA研究（NCT02448420）中，共招募232例HER2（+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，所有患者均為女性、已經(jīng)絕經(jīng)，并經(jīng)過2~4線全身性治療，其中至少1線治療方案中使用了曲妥珠單抗。

其第一階段研究結(jié)果顯示：

A組：接受曲妥珠單抗+帕博西林治療的HR（-）/HER2（+）患者，6個月無進展生存率為33.3%（5/15）；

B1組：接受曲妥珠單抗+帕博西林治療的HR（+）/HER2（+）患者，6個月無進展生存率為40.0%（6/15）；

B2組：接受曲妥珠單抗+帕博西林+來曲唑治療的HR（+）/HER2（+）患者，6個月無進展生存率為53.3%（8/15）。

這一研究結(jié)果意味著，采用HER2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療HER2抑制劑耐藥的患者，同樣可能收獲比較理想的療效。

目前，該研究計劃繼續(xù)擴充受試患者數(shù)量，并增加新的隊列C1與C2，分別采用曲妥珠單抗+內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗+化療的治療方案。

在monarc HER研究（NCT02675231）中，共納入237例HR（+）/HER2（+）晚期乳腺癌患者，所有患者均已經(jīng)接受過2線或以上治療方案。中位隨訪19.0個月，其結(jié)果顯示：

A組：接受曲妥珠單抗+玻瑪西林+氟維司群（一種內(nèi)分泌治療藥物）治療的患者，中位無進展生存期為8.3個月；

B組：接受曲妥珠單抗+?，斘髁?/strong>治療的患者，中位無進展生存期為5.7個月；

C組：接受曲妥珠單抗+化療方案治療的患者，中位無進展生存期為5.7個月。

顯然，三聯(lián)用藥方案的療效更好。同時，Sharma博士還指出，三聯(lián)用藥方案的患者耐受性良好，并無額外的嚴重不良反應發(fā)生。

Sharma博士表示，這是一種無化療的方案，能夠取得這樣的療效，非常令人鼓舞，能夠為CDK4/6抑制劑治療HR（+）/HER2（+）的乳腺癌患者提供范本。

由于三陰性乳腺癌發(fā)生Rb蛋白基因組缺失或功能喪失的風險很高，因此一直被視為理論上不適合接受CDK4/6抑制劑治療的乳腺癌亞型。然而，在一些臨床研究中，CDK4/6抑制劑同樣展現(xiàn)出了不錯的療效。采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合PI3K-mTOR或其他mTOR抑制劑，或聯(lián)合EGFR抑制劑，或聯(lián)合雄激素受體藥物共同使用，都取得了令人期待的療效。Sharma博士指出，一些正在進行的、或已經(jīng)發(fā)布了結(jié)果的研究，都十分值得重視。

在一項Ⅱ期臨床研究（NCT02978716）中納入102例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，其結(jié)果顯示：

接受化療方案治療的患者，中位總生存期12.6個月；

接受化療+trilaciclib（一種在研CDK4/6抑制劑）聯(lián)合治療的患者，中位總生存期20.1個月；

首先接受化療，進展后再使用trilaciclib治療的患者，中位總生存期17.8個月。

化療與CDK4/6抑制劑聯(lián)合應用或序貫應用的治療方案，比起單純化療方案均展現(xiàn)出了顯著的療效優(yōu)勢。

Sharma博士指出，這些研究結(jié)果絕對稱得上是令人鼓舞。目前，后線甚至末線、HER2抑制劑耐藥或三陰性的乳腺癌患者的治療方案多為化療，且其療效并不能滿足絕大多數(shù)患者的期望。在這樣的情況之下，CDK4/6抑制劑治療方案展現(xiàn)出的潛力絕對是值得重視的。

但僅僅看到治療結(jié)果并不足夠。Sharma博士認為，研究者應當更近一步探究CDK4/6抑制劑療效顯著的理論機制，并從中探索更好的治療方案，以期進一步地改善患者生存情況。