先Cell后Nature: 時(shí)隔9年，腸道菌群領(lǐng)域大牛破解腦腸軸的焦慮之謎！

菌心說(shuō) 2022-02-16

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腸道微生物群紊亂與炎癥性腸病、肥胖、心血管疾病、抑郁癥、焦慮等多種疾病密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明腸道微生物群調(diào)節(jié)大腦產(chǎn)生多巴胺、去甲腎上腺素、血清素和γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而影響大腦發(fā)育和髓鞘形成，也影響社交、情緒和焦慮樣行為?；谀c道微生物群和大腦之間的長(zhǎng)期相互作用的腸道菌群移植可改善小鼠多發(fā)性硬化癥和抑郁樣行為障礙。

4-乙基苯基硫酸鹽(4EPS)為腸道微生物菌群的代謝產(chǎn)物，在自閉癥血清中該代謝產(chǎn)物水平升高。腸道菌群可通過(guò)酪氨酸解氨酶（由BACOVA_01194基因編碼）、酚酸脫羧酶（由PAD基因編碼）等將酪氨酸轉(zhuǎn)化為4-乙基苯基（4EP），隨后硫酸化為4EPS。

2013年加州理工學(xué)院Sarkis K. Mazmanian發(fā)現(xiàn)連續(xù)腹腔注射3周的4EPS后誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)明顯的焦慮樣行為，留下了4EPS是如何在機(jī)體產(chǎn)生、如何引起焦慮行為的懸念。

時(shí)隔9年，2022年2月14日Sarkis K. Mazmanian研究團(tuán)隊(duì)找到了答案：腸道微生物代謝產(chǎn)物4EPS通過(guò)作用于少突膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控焦慮行為。

卵形擬桿菌和植物乳桿菌可將對(duì)香豆酸轉(zhuǎn)化為4EP，但轉(zhuǎn)化率不高。研究人員隨后對(duì)這些細(xì)菌進(jìn)行基因改造，將BACOVA_01194和PAD兩個(gè)基因同時(shí)插入到卵形擬桿菌中對(duì)香豆酸的轉(zhuǎn)化效率明顯提高（相對(duì)于單獨(dú)插入其中一個(gè)基因）。與此同時(shí)，他們構(gòu)建了BACOVA_01194基因突變體的卵形擬桿菌，幾乎不轉(zhuǎn)化對(duì)香豆酸。

圖1：功能超聲成像技術(shù)揭示4EP陽(yáng)性小鼠大腦活性

無(wú)菌小鼠接受BACOVA_01194基因突變體的卵形擬桿菌共生后稱為4EP陰性小鼠，接受BACOVA_01194和PAD兩個(gè)基因插入的卵形擬桿菌共生后稱為4EP陽(yáng)性小鼠。一系列行為學(xué)實(shí)驗(yàn)表明4EP陽(yáng)性小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為障礙、刻板行為障礙。

與4EP陰性小鼠P小鼠相比，4EP陽(yáng)性小鼠的尿液、糞便和大腦組織中4EP的水平明顯升高，血液中幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)4EP。功能超聲成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)4EP陽(yáng)性小鼠海馬、下丘腦、丘腦、杏仁核腦區(qū)存在異常功能連接。

為進(jìn)一步探究4EP在大腦中的分子機(jī)制，他們將上述與4EP水平升高的關(guān)聯(lián)腦區(qū)進(jìn)行mRNA測(cè)序技術(shù)，其中丘腦室旁核（PVT）區(qū)域差異性表達(dá)基因數(shù)量最多，基因表達(dá)下調(diào)的細(xì)胞類(lèi)型為神經(jīng)元、新形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞。

圖2：4EP陽(yáng)性小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟減少

免疫熒光實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)（與4EP陰性小鼠相比）4EP陽(yáng)性小鼠PVT區(qū)域未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量卻減少。電子顯微鏡也表明正常小鼠PVT區(qū)域神經(jīng)元髓鞘化的比例降低，減少少突膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的聯(lián)系，這就表明4EP可降低少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。

富馬酸氯馬斯汀是一種能夠促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的藥物。4EP陽(yáng)性小鼠在經(jīng)過(guò)富馬酸氯馬斯汀治療后在促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的同時(shí)改善小鼠的焦慮樣行為障礙。

總的來(lái)說(shuō)，本文揭示了4EP在小鼠體內(nèi)生物合成的途徑，外周系統(tǒng)的4EP可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦中，特異性作用于丘腦室旁核，降低神經(jīng)元髓鞘化，最終引起焦慮樣行為。

【參考文獻(xiàn)】

1. https:///10.1038/s41586-022-04396-8

2.Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders

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