2022年02月15日訊 /生物谷BIOON/ --強(qiáng)生（JNJ）旗下楊森制藥近日在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖研討會(huì)（ASCO GU）上公布了PARP抑制劑類抗癌藥Zejula（中文品牌名：則樂(lè)，通用名：niraparib，尼拉帕尼）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）3期MAGNITUDE研究（NCT03748641）的初步數(shù)據(jù)。

MAGNITUDE是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，旨在評(píng)估Zejula聯(lián)合Zytiga（醋酸阿比特龍）和潑尼松（prednisone）用于一線治療mCRPC患者的安全性和有效性。該研究設(shè)計(jì)了2個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列，目的是評(píng)估Zejula+Zytiga+潑尼松方案相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（Zytiga+潑尼松方案）在攜帶或不攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因改變（包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2改變）的患者中的治療效果。

前瞻性確定HRR基因改變的患者隊(duì)列入組了423名患者，這些患者隨機(jī)接受Zejula+Zytiga+潑尼松方案（聯(lián)合組[n=212]）或安慰劑+Zytiga+潑尼松方案（對(duì)照組[n=211]）。在中位18.6個(gè)月的隨訪中，HRR基因改變的隊(duì)列中，聯(lián)合組患者的放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）顯著改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73；p=0.022）。這種改善在BRCA1/2基因改變的患者中最為明顯，根據(jù)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）分析，rPFS的風(fēng)險(xiǎn)降低了47%（HR 0.53；p=0.001）。在研究者評(píng)估的rPFS中觀察到了一致但更大的改善，顯示HRR基因改變患者的總體風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（HR:0.64；p=0.002），BRCA1/2基因改變患者的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（HR:0.50；p=0.0006）。

2020年8月，沒(méi)有攜帶HRR基因改變的隊(duì)列（n=233）達(dá)到了預(yù)先定義的無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)，表明在HRR生物標(biāo)記物陰性人群中，聯(lián)合治療沒(méi)有任何益處（HR>1）。根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，在無(wú)效時(shí)停止了該隊(duì)列的入組。研究人員和患者被揭盲，并有機(jī)會(huì)繼續(xù)使用Zejula+Zytiga+潑尼松方案治療，或由研究人員自行決定只接受Zytiga+潑尼松方案治療。

在HRR基因改變的患者中，次要終點(diǎn)的第一次中期分析也發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的結(jié)果改善，包括開(kāi)始細(xì)胞毒性化療的時(shí)間、癥狀進(jìn)展的時(shí)間和PSA進(jìn)展的時(shí)間。此外，Zejula+Zytiga+潑尼松方案治療可提高客觀緩解率。在這項(xiàng)中期分析中，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟，所有次要終點(diǎn)的隨訪將繼續(xù)進(jìn)行。該研究中觀察到的Zejula+Zytiga+潑尼松方案的安全性與每種藥物的已知安全性一致。

HRR基因改變（如BRCA1/2）的患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，BRCA相關(guān)的前列腺癌通常具有侵襲性。mCRPC患者的長(zhǎng)期生存率較低，而HRR基因發(fā)生改變的患者的預(yù)后更差，導(dǎo)致該疾病對(duì)新療法的醫(yī)療需求嚴(yán)重未得到滿足。

此次公布的這些數(shù)據(jù)表明，HRR基因改變的前列腺患者，接受Zejula+Zytiga+潑尼松方案治療，預(yù)后有臨床意義的改善，這些患者可能受益于這種聯(lián)合方案，突出了生物標(biāo)記物在指導(dǎo)患者治療方案決策中的重要性。

Zejula的活性藥物成分為niraparib，這是一種口服、高度選擇性多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞，這種作用模式賦予了該藥治療存在DNA修復(fù)缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。PARP與廣泛的腫瘤類型相關(guān)，尤其是乳腺癌和卵巢癌。

Zejula由Tesaro公司研制，該藥是一種潛在同類最佳（best-in-class）的PARP抑制劑，這是由于其差異化的療效、每日一次的劑量和優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特征，包括其穿越血腦屏障的能力。

2016年4月，強(qiáng)生旗下楊森與Tesaro公司簽訂了一項(xiàng)全球（日本除外）合作及許可協(xié)議，獲得了Zejula治療前列腺癌的獨(dú)家權(quán)利。2016年9月底，再鼎醫(yī)藥與Tesaro公司達(dá)成許可協(xié)議，授權(quán)獲得了Zejula在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門的權(quán)利。2018年12月，葛蘭素史克以51億美元（約合40億英鎊）將Tesaro公司收購(gòu)。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Janssen Presents New Data Demonstrating the Combination of Niraparib and Abiraterone Acetate Plus Prednisone Significantly Improved Radiographic Progression-Free Survival as a First-Line Therapy in Patients with HRR Gene-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer