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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 不是單純性肥胖，也不是肥胖影響了發(fā)育。最后，內(nèi)分泌科醫(yī)生做了這件事才明確了病因！臨床上遇到“肥胖、性發(fā)育落后、智力障礙”的患者，你的第一反應(yīng)是什么？在2021年內(nèi)分泌年度盤(pán)點(diǎn)上，來(lái)自中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科超晨醫(yī)生就為大家?guī)Я艘焕煌瑢こ５牟±?/span>患兒，男，11歲。主訴：發(fā)育落后11年，體重增加6年。現(xiàn)病史：患兒孕7月早產(chǎn)，出生身長(zhǎng)不詳，體重3.5kg，此后未詳細(xì)記錄身高、體重參數(shù)，與同齡男童相比，身高相仿，體重稍重。5歲時(shí)體重23kg，之后體重成線性上升，11歲時(shí)，體重達(dá)78.6kg，身高152cm。大運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言的發(fā)育史：喂養(yǎng)史：出生吮吸無(wú)力（牛奶喂養(yǎng)），2-3月緩解，7月正常添加輔食，1歲4個(gè)月左右自主進(jìn)食，平日食欲好，喜食熱量高的食物（奶茶、炸雞、漢堡）。家族史：父母非近親結(jié)婚，父親168cm，母親156cm（遺傳身高：155.5-168.5cm），姐姐19歲，154cm，均體健，否認(rèn)家族中類似病史。入院?？撇轶w：血壓：115/80mmHg，身高：152.0cm （+1SD），體重：78.6kg （＞+3SD），BMI：34.0kg/m2，腰圍：118cm，臀圍：106cm，腰臀比：1.11，頸部皮膚可見(jiàn)黑棘皮樣改變，胸腹部皮膚可見(jiàn)細(xì)窄紫紋，杏仁眼，雙乳房無(wú)溢乳，未見(jiàn)腋毛、陰毛，Tanner I期，外生殖器男性型，雙側(cè)睪丸小，約黃豆大小，陰莖長(zhǎng)約2cm，包莖。
圖1 A：頸部皮膚；B：胸腹部皮膚；C：陰莖及睪丸大小
常規(guī)、生化檢查：血、尿、大便常規(guī)+OB正常。 肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶194.2u/l↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶110.4u/l↑，余正常。 腎功能：尿酸516.0umol/l↑，余正常。 血脂四項(xiàng)：甘油三酯1.23mmol/l，總膽固醇4.52mmol/l，高密度脂蛋白膽固醇1.04mmol/l ↓ ，低密度脂蛋白膽固醇3.13mmol/l ↑ 。 血電解質(zhì)、自免肝、肝炎全套：正常。 75gOGTT或100g饅頭餐提示血糖正常，但存在高胰島素血癥（如表1所示）。
表2 ACTH及COR節(jié)律、性激素6項(xiàng)、GnRH興奮試驗(yàn)
腹部彩超：脂肪肝； 陰囊彩超：左側(cè)睪丸 13×7mm，右側(cè)14×8mm，雙側(cè)睪丸測(cè)值偏??； 睡眠呼吸監(jiān)測(cè)：1. 符合睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征；阻塞型為主；輕度，2. 夜間睡眠低血氧癥； 體脂測(cè)定：Total Body % Fat 56.3%↑，Est.VAT Area 188 cm2 ↑ ； 智力評(píng)估：語(yǔ)言分48分，操作分72分，全量表分56分，屬于輕度智力低下。
看到這里，你對(duì)患者的診斷是否已經(jīng)心中有數(shù)了？這不就是1例兒童單純性肥胖的病例？別急，我們往下看看！診斷單純性肥胖，需要排除繼發(fā)性肥胖的主要病因，包括：（1）皮質(zhì)醇增多癥；（2）甲減；（3）下丘腦或垂體疾?。唬?）胰島相關(guān)疾?。篢2D、胰島β細(xì)胞瘤、功能性自發(fā)性低血糖。然而，病史、查體及實(shí)驗(yàn)室檢查不支持以上繼發(fā)性肥胖的病因的診斷，那么，患者是不是單純性肥胖呢？回顧病史“患兒存在一過(guò)性喂養(yǎng)困難、肥胖，發(fā)育遲緩、智力低下，性發(fā)育落后等異?！?。我們猜測(cè)有沒(méi)有一個(gè)包括肥胖在內(nèi)的綜合征能解釋以上所有發(fā)現(xiàn)？早發(fā)重度肥胖往往提示遺傳性肥胖，包括單基因非綜合征肥胖、單基因綜合征肥胖及多基因肥胖3 類。 前兩者統(tǒng)稱為單基因肥胖。其中，單基因綜合征包括Prader-Willi綜合征、Bardet-Biedl綜合征、Alstrom綜合征等（如表3所示），主要臨床表現(xiàn)包括肥胖及各種發(fā)育異常，鑒別主要依賴于遺傳學(xué)檢查[1]。
于是，說(shuō)服患兒及家屬進(jìn)行了基因檢測(cè)，果不其然結(jié)果提示患兒為Prader-Willi綜合征，由于患兒父母沒(méi)有此變異，因而屬于新發(fā)突變。好不容易發(fā)現(xiàn)的Prader-Willi綜合征到底是什么？ Prader-Willi綜合征（PWS）是由 Prader 和Willi等于 1956 年首次報(bào)道，是最早被證實(shí)涉及基因組印記的遺傳性疾病 。又稱之為肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、 普拉德-威利綜合征、小胖-威利綜合征。國(guó)外不同人群的發(fā)病率約為1/10 000～1/30 000， 我國(guó)缺乏流行病學(xué)資料[2]。PWS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，各年齡段特點(diǎn)不同。主要表現(xiàn)如表4所示[3]。
據(jù)報(bào)道，我國(guó)PWS主要臨床表現(xiàn)為[4]：胎兒期活動(dòng)減少，新生兒期100%存在肌張力低下，嬰兒期喂養(yǎng)困難、營(yíng)養(yǎng)不良是突出表現(xiàn)。其中，77.4%患者存在性發(fā)育落后、食欲旺盛及體重的過(guò)快增加；54.8%患者具有典型面容；35.5%患者表現(xiàn)出自我皮膚損傷；12.9%患者身材矮小（如圖2所示）。 
PWS診斷分為臨床評(píng)分診斷和分子遺傳學(xué)診斷：臨床診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)（表5）[2]。（1）年齡<3 歲：總評(píng)分5分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)4分即可診斷；（2）年齡≥3歲：總評(píng)分8分以上，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)5分即可診斷。表5 PWS的臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)
本文中的患兒符合新生期存在肌張力低下，吮吸力差，嬰兒期喂養(yǎng)困難，外生殖器小，發(fā)育遲緩，智力障礙主要標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)存在睡眠呼吸暫停、胎動(dòng)減少次要標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分總分為5分。雖然患者診斷評(píng)分未達(dá)到8分，不符合臨床評(píng)分診斷，但是PWS臨床評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)受年齡、病程、種族等多因素影響，易致漏診或延誤診斷，確診需依據(jù)分子遺傳診斷，具體流程如圖3所示。診斷方法包括染色體核型分析技術(shù)、熒光原位雜交（FISH）、微衛(wèi)星連鎖分析和甲基化分析等[4]。
本文患兒通過(guò)分子遺傳診斷，最終診斷為PWS。目前PWS治療原則包括三個(gè)方面：飲食行為與營(yíng)養(yǎng)管理，性腺發(fā)育不良及青春期發(fā)育問(wèn)題的處理及生長(zhǎng)激素治療[4]。具體內(nèi)容如圖4所示。
通過(guò)參考PWS治療方案，本文的患兒主要采用生活方式干預(yù)、還原型谷關(guān)甘肽保肝治療，患兒家屬拒絕利拉魯肽、生長(zhǎng)激素、二甲雙胍減重、改善胰島素抵抗治療以及hCG、手術(shù)治療外生殖器發(fā)育不良。因此，只能建議患兒密切觀察青春期生長(zhǎng)、性發(fā)育情況，后期進(jìn)行定期復(fù)診。 最后，超晨醫(yī)生總結(jié)道：PWS是一種罕見(jiàn)的，涉及基因印記的遺傳性疾??；臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，各年齡特點(diǎn)不同；確診需分子遺傳學(xué)檢測(cè)；治療充滿挑戰(zhàn)。當(dāng)我們?cè)谂R床上遇到肥胖、性發(fā)育落后、智力障礙的患兒時(shí)，從常見(jiàn)癥狀中發(fā)現(xiàn)一些不尋常，需考慮PWS這一類罕見(jiàn)疾病的可能。
超 晨
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科 主治醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士 曾于2010-2013年獲國(guó)家留學(xué)基金委資助至Yale University內(nèi)分泌科Prof. Li Wen實(shí)驗(yàn)室博士聯(lián)合培養(yǎng) 主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目各1項(xiàng)，參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目5項(xiàng)。發(fā)表SCI論文7篇。研究成果曾獲湖南省優(yōu)秀碩士論文、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)第十三次、十七次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議優(yōu)秀壁報(bào)及論文獎(jiǎng) 湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專業(yè)委員會(huì)青年委員 曾獲第二屆甘舒霖杯全國(guó)青年醫(yī)師英語(yǔ)演講比賽一等獎(jiǎng)，“西甲風(fēng)暴3.0”全國(guó)病例分享學(xué)術(shù)王牌，中南大學(xué)第十屆教學(xué)競(jìng)賽十佳授課 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院十佳主治醫(yī)師（2021年）
參考文獻(xiàn)： [1]喻寶文, 周紅文. 遺傳性肥胖的研究進(jìn)展[J]. 臨床內(nèi)科雜志, 2020, 37(9):5.[2] .中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組, 中國(guó)Prader-Willi綜合征診治專家共識(shí)（2015）, 中華兒科雜志, 2015,53(06): 419-424.[3] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)，罕見(jiàn)病診療指南（2019版）.[4]Lu W, Qi Y, Cui B, et al,Clinical and genetic features of Prader-Willi syndrome in China. Eur J Pediatr, 2014, 173(1):81-6.本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道本文審核丨中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科 超晨
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