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一 原創(chuàng) 范東東 新浪醫(yī)藥 2022-02-13 17:58
目前，癌癥患者有多種治療方法可供選擇，包括化療、靶向治療和免疫治療等。
 目前，患者有多種治療方法可供選擇，包括化療、靶向治療和免疫治療等。 靶向治療：使用是一種能夠靶向控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和擴(kuò)散的蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)藥物。其中，BRAFV600E突變、BCR-ABL融合蛋白、HER-2和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是靶向治療的一些重要靶點(diǎn)。大多數(shù)靶向藥物大致可分為兩類(lèi)，包括小分子抗體和單克隆抗體。例如，羅氏王牌生物制劑Herceptin（trastuzumab）是一種美國(guó)FDA批準(zhǔn)的單克隆抗體，主要用于治療某些過(guò)表達(dá)HER-2間的乳腺癌和胃癌患者，而阿斯利康另一款美國(guó)FDA批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑Iressa（gefitinib）則是一種一線治療用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的小分子藥物，該藥物主要針對(duì)EGFR第19外顯子缺失或第21外顯子（L858R）替代突變。 免疫療法：利用的是患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。免疫治療是多種實(shí)體腫瘤的第一線治療選擇，而免疫系統(tǒng)的檢查點(diǎn)蛋白也可以被認(rèn)為是有效的治療靶點(diǎn)。例如，程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）是人體免疫T細(xì)胞表面的檢查點(diǎn)蛋白，程序性死亡配體1（PD-L1）則是在腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白。PD-1和PD-L1之間的相互作用，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。目前，幾種基于抗體的PD-1/PD-L1阻斷療法已經(jīng)證明了對(duì)幾種人類(lèi)常見(jiàn)腫瘤的治療存在益處，美國(guó)FDA目前已經(jīng)批準(zhǔn)的針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的治療性抗體如下表所示。 表1：FDA批準(zhǔn)的PD-1和PD-L1治療方法  除此之外，研究人員目前也正在積極研究新的靶點(diǎn)，包括具有Ig和EM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）。在小鼠癌癥模型中，共同阻斷TIGIT和PD-L1的抗體可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)。 2021年1月，羅氏基于II期CITYSCAPE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，宣布tiragolumab（一種抗TIGIT抗體）和atezolizumab聯(lián)合使用，在pd-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中顯示出了令人鼓舞的療效和安全性。 目前來(lái)看，單獨(dú)使用小分子靶向治療和免疫治療均顯示出良好的臨床效果。此外，這兩種方法的結(jié)合使用也有可能在患者中產(chǎn)生協(xié)同和更加持久的治療結(jié)果。例如，一項(xiàng)聯(lián)合dabrafenib（靶點(diǎn)為BRAFV600E）、trametinib（靶點(diǎn)為BRAFV600E或V600K或V600K）和pembrolizumab進(jìn)行的隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)接受三種藥物的患者相比，聯(lián)合用藥在改善無(wú)進(jìn)展生存期和增強(qiáng)反應(yīng)存在優(yōu)勢(shì)，不過(guò)三聯(lián)用藥的患者也顯示出了不良反應(yīng)的增強(qiáng)。  注：左圖為2020年全球腫瘤估計(jì)死亡人數(shù) 右圖為2020年女性腫瘤估計(jì)死亡人數(shù) 數(shù)據(jù)來(lái)源：GLOBCAN 2020 圖形來(lái)源：Global Cancer Observatory 根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌是全球男性和女性癌癥死亡的主要原因，2020年預(yù)計(jì)有180萬(wàn)人死亡（占比18%），其次是結(jié)直腸（占比9.4%）、肝臟（占比8.3%）和胃部（占比7.7%）。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）則是其中最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型。在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最致命的癌癥（占比15.5%）。EGFR與許多人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、NSCLC、結(jié)腸直腸癌（CRC）和乳腺癌。為此，美國(guó)FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)了多項(xiàng)針對(duì)這些類(lèi)型腫瘤的EGFR抑制劑。EGFR配體阻斷抗體cetuximab和panitumumab可以靶向EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域，而gefitinib和erlotinib是酪氨酸激酶抑制劑，可與EGFR的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相互作用。未來(lái)，生物制藥市場(chǎng)上有望設(shè)計(jì)出更多包含這些蛋白的胞外或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域產(chǎn)品。 A.人類(lèi)EGFR His標(biāo)簽（AA 25-645） B.人類(lèi)EGFR His和GST標(biāo)簽（AA668-1210） 圖注：含有蛋白質(zhì)胞外結(jié)構(gòu)域或胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)物 除此之外，腫瘤細(xì)胞為了保護(hù)自己，還可以通過(guò)遠(yuǎn)離免疫細(xì)胞，來(lái)逃避患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。這一過(guò)程是通過(guò)配體－受體結(jié)合激活信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。受體－配體的相互作用也損害了患者對(duì)抗腫瘤的免疫力。例如，在許多癌癥類(lèi)型中，CD47（配體）與信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白a（SIRPa）受體的結(jié)合，會(huì)觸發(fā)了一個(gè)抑制性信號(hào)通路，使得惡性細(xì)胞能夠逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬消除，而一些免疫檢查點(diǎn)治療性抗體則能夠通過(guò)阻斷配體－受體的結(jié)合來(lái)增加患者的抗腫瘤活性。 目前，阻斷PD-1及其配體PD-L1的治療性抗體已被科學(xué)研究證明具有臨床療效，而抗CD47抗體也可以通過(guò)阻斷CD47與SIRPa的結(jié)合來(lái)增強(qiáng)患者機(jī)體對(duì)于腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)支持以及相關(guān)研究的工具時(shí)，充分考慮到配體－受體配對(duì)試驗(yàn)造成的影響是十分重要的。 
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