首先強(qiáng)調(diào)兩個問題：

其一，問世百年，胰島素拯救了無數(shù)糖尿病患者的生命，其功績遠(yuǎn)大于任何降糖藥物；

其二，胰島素是人體內(nèi)唯一一種能夠降低血糖的激素，這就注定了在胰島素絕對不足乃至相對不足的糖尿病患者藥物治療中該藥具有不可替代性。

但是，時代在變遷，科學(xué)在進(jìn)步。隨著更多新型降糖藥物的上市應(yīng)用，胰島素的最佳適宜人群將會逐漸縮小。

自2015年以來，以EMPA REG研究與LEADER研究引領(lǐng)的多項降糖治療臨床試驗，對二甲雙胍的基石地位發(fā)起了一次又一次的挑戰(zhàn)，終于在兩個月前，推動了國際糖尿病領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)——ADA診療標(biāo)準(zhǔn)的修訂，使得SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑成為合并ASCVD、心衰、CKD及其高危因素的T2DM患者的優(yōu)選藥物，撼動了二甲雙胍的一線地位，催生了降糖治療新格局。

與此同時，以ADA診療標(biāo)準(zhǔn)為代表的國內(nèi)外糖尿病指南還有一個新變化，大家似乎關(guān)注比較少，這就是關(guān)于GLP-1受體激動劑與胰島素臨床地位的此長彼消。例如，2022版ADA診療標(biāo)準(zhǔn)推薦：若T2DM患者需要注射降糖藥應(yīng)優(yōu)先選擇GLP-1RA而非胰島素（證據(jù)級別：A）；若患者需要胰島素治療，推薦聯(lián)合應(yīng)用GLP-1RA以增強(qiáng)療效并延長有效治療維持時間（證據(jù)級別：A）。這標(biāo)志著胰島素的霸主地位也正在經(jīng)受著前所未有的挑戰(zhàn)。畢竟，除了降低血糖、防治急性高血糖事件之外，各種類型胰島素均未被臨床研究證實可以顯著改善心腎結(jié)局（DIGAMI 2研究、BARI 2D研究以及ORIGIN研究等），而GLP-1激動劑卻有著更為卓越的表現(xiàn)（LEADER、SUSTAIN-6、Harmony Outcomes與REWIND等研究）。

新近，SURPASS系列研究進(jìn)一步挑戰(zhàn)著胰島素的傳統(tǒng)地位，GIP/GLP-1雙受體激動劑tirzepatide正在成為更值得關(guān)注的一種注射用降糖藥物。SURPASS-1研究表明，T2DM患者應(yīng)用Tirzepatide 5 mg、10mg、15mg可使HbA1C分別降低1.87%、1.89%與2.07%，足以證實其降糖作用相當(dāng)強(qiáng)大。SURPASS-2研究則證實，tirzepatide在降糖與減重方面均優(yōu)于司美格魯肽（SUSTAIN-6研究已證實后者可以改善2型糖尿病患者大血管預(yù)后）。SURPASS-3研究結(jié)果顯示，每周一次注射tirzepatide在降低HbA1C方面不劣于且優(yōu)于德谷胰島素，而tirzepatide治療組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率顯著低于德谷胰島素治療組（1-2%對7%）。剛剛發(fā)表的SURPASS-5研究則發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過甘精胰島素治療后血糖未達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者加用tirzepatide治療可以顯著改善降糖效果，并且胰島素用量更小、體重下降更明顯、低血糖風(fēng)險更低。

降糖達(dá)標(biāo)是2型糖尿病患者獲益的前提，但不是最終目的，降糖治療的最終目的是改善患者的臨床結(jié)局、特別是降低心腦腎與外周血管病變的風(fēng)險。已于2020年正式啟動的SURPASS-CVOT研究特別值得關(guān)注。該研究計劃納入12500例合并ASCVD的2性糖尿病患者，旨在比較應(yīng)用tirzepatide或度拉糖肽治療對受試者心血管事件風(fēng)險的影響。主要終點為由心血管死亡、心肌梗死與卒中所組成的復(fù)合終點。倘若該研究證實tirzepatide療效不劣于或優(yōu)于度拉糖肽，將會把tirzepatide推向王中之王的寶座。

近年來多種新型胰島素陸續(xù)獲批上市，其安全性與臨床應(yīng)用的便捷性不斷改善。然而，隨著GLP-1受體激動劑的廣泛應(yīng)用以及GIP/GLP-1雙受體激動劑tirzepatide的橫空出世，胰島素的應(yīng)用范圍必將受到強(qiáng)有力的沖擊，降糖藥物格局將會發(fā)生持續(xù)而深刻的變革。

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（河北省人民醫(yī)院  郭藝芳）