在不久的將來，免疫療法將會(huì)在多種惡性腫瘤的治療中起到重要的作用。然而，目前的研究顯示，腫瘤細(xì)胞可采用多種方式逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究有助于研究者們判斷哪些免疫抑制通路處于激活狀態(tài)，降低了抗腫瘤的免疫活性。靶向這些免疫抑制通路的療法能夠引起進(jìn)展期患者體內(nèi)持續(xù)的抗腫瘤應(yīng)答。許多患者對(duì)單一療法的應(yīng)答欠佳，這就意味著研究者們需要另辟蹊徑，探索合適的聯(lián)合治療方案。

靶向免疫檢查點(diǎn)受體CTLA-4或PD-1/PD-L1的免疫療法掀起了腫瘤治療的革命。其中，抗PD-1/PD-L1的抗體在超過15種腫瘤（惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等）的臨床治療中顯示出了活性。免疫治療有望在未來的10-15年內(nèi)大放異彩。

免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的作用已成為影響臨床療效的相關(guān)因素。2013年，我們見證了伊匹單抗和納武單抗聯(lián)合治療進(jìn)展期惡性黑色素瘤的神奇效果，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)這種聯(lián)合療法用于治療BRAFV600野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此療法也已用于其他腫瘤的臨床試驗(yàn)，并取得了相似的效果。這些臨床數(shù)據(jù)為免疫療法治療進(jìn)展期腫瘤提供了強(qiáng)有力的支持，也證明了多種免疫抑制通路在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了作用。然而，腫瘤可以“劫持”這些抑制通路，躲避它們的攻擊。因此，我們需要深入了解腫瘤微環(huán)境，研發(fā)針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的藥物，盡可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫細(xì)胞的效果。

腫瘤微環(huán)境類型

Michele W. L. Teng等提出，可根據(jù)是否出現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）和PD-L1的表達(dá)情況，將腫瘤微環(huán)境分為四個(gè)類型。

Ⅰ型：PD-L1陽性，有TIL，驅(qū)動(dòng)適應(yīng)性免疫耐藥。

Ⅱ型：PD-L1陰性，無TIL，說明出現(xiàn)免疫忽視。

Ⅲ型：PD-L1陽性，無TIL，說明出現(xiàn)內(nèi)在誘導(dǎo)。

Ⅳ型：PD-L1陰性，有TIL，說明有其他抑制通路起到了免疫耐受的作用。

惡性黑色素瘤是最適合這個(gè)類型的癌種，它Ⅰ型（~38%）和Ⅱ型（~41%）患者的比例都較高，Ⅰ型患者的預(yù)后最佳，對(duì)抗PD-1/PD-L1療法產(chǎn)生應(yīng)答的比例也最高。隨著接受抗PD-1/PD-L1療法的患者人數(shù)增加，這種分型的價(jià)值會(huì)體現(xiàn)得愈加明顯。與惡性黑色素瘤相比，其他惡性腫瘤的TME分型可能與此截然不同。例如，前列腺癌和胰腺癌中，Ⅰ型患者的比例并不高，抗PD-1/PD-L1的單一療法效果也不是那么明顯。因此，選擇最適合非Ⅰ型患者的靶點(diǎn)，是當(dāng)前的重要目標(biāo)。

聯(lián)合治療提高抗腫瘤免疫活性

目前，對(duì)免疫療法的臨床評(píng)價(jià)主要集中于單一靶點(diǎn)的藥物。然而，單一療法的療效有限，臨床效果佳的治療方案基本上都是幾種免疫療法的聯(lián)合。Michele W. L. Teng等認(rèn)為，有效的聯(lián)合治療方案體現(xiàn)了四個(gè)治療關(guān)鍵點(diǎn)（圖1），即：解除免疫抑制；誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡；促進(jìn)抗原提呈；提高記憶性T細(xì)胞活性和存活率。這些治療方案的最終目標(biāo)都是產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞去結(jié)合腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，或者調(diào)動(dòng)巨噬細(xì)胞及其他髓細(xì)胞去攻擊腫瘤基質(zhì)。

圖1 抗腫瘤免疫的四個(gè)治療關(guān)鍵點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)阻斷

目前，激活抗腫瘤免疫治療活性最有希望的方法是免疫檢查點(diǎn)阻斷，解除免疫抑制（第一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，圖1a）。與大多數(shù)目前獲批的腫瘤抗體相比，這些阻斷免疫檢查點(diǎn)的抗體并非直接靶向腫瘤細(xì)胞，而是靶向淋巴細(xì)胞受體或其配體。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一個(gè)重要特征是，它們能夠在10-15%的患者體內(nèi)引發(fā)持續(xù)應(yīng)答，這一點(diǎn)遠(yuǎn)勝于常規(guī)的化療和靶向治療藥物。

在惡性黑色素瘤的治療中，抗CTLA-4（伊匹單抗）和PD-1/PD-L1（納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗）療法的總緩解率分別為10-15%、30-40%?？筆D-1/PD-L1治療是最有效的免疫療法，有報(bào)道稱接受抗PD-1療法的患者2年生存率為43%。最近發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展期惡性黑色素瘤患者中，抗PD-1療法無論是有效性還是安全性都要優(yōu)于抗CTLA-4療法。對(duì)PD-1和PD-L1阻斷的結(jié)果略有差異，因?yàn)镻D-1結(jié)合PD-L1和PD-L2，而PD-L1結(jié)合CD80和PD-1。

1. 腫瘤基因或低氧環(huán)境上調(diào)PD-L1表達(dá)

臨床前研究結(jié)果顯示，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中PD-L1表達(dá)的上調(diào)與PTEN基因的丟失或PI3K–AKT信號(hào)通路的激活有關(guān)，而EGFR信號(hào)通路可通過PD-1的激活引發(fā)免疫逃逸。另外，在一組小鼠和人類腫瘤細(xì)胞系，以及脾臟內(nèi)骨髓來源的抑制性細(xì)胞中，低氧環(huán)境下PD-1的表達(dá)也出現(xiàn)了上調(diào)。這預(yù)示著針對(duì)關(guān)鍵點(diǎn)1和關(guān)鍵點(diǎn)2的療法可以結(jié)合起來治愈某些Ⅰ型微環(huán)境的腫瘤。

2. 抗CTLA-4和抗PD-1療法的作用機(jī)制

在一個(gè)臨床試驗(yàn)中，兩個(gè)靶點(diǎn)CTLA-4和PD-1的聯(lián)合療法在進(jìn)展期惡性黑色素瘤患者中的總緩解率為53%，這是迄今為止緩解率最高的聯(lián)合療法。這個(gè)療法的總緩解率在2015年再創(chuàng)新高，達(dá)到了61%，揭示了伊匹單抗+納武單抗的療效優(yōu)于單獨(dú)使用伊匹單抗。

目前，對(duì)這種協(xié)同作用最為廣泛接受的解釋是，抗CTLA-4的療法增強(qiáng)了淋巴器官和腫瘤組織中T細(xì)胞的作用，而PD-1阻斷解除了腫瘤床中對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制。然而，伊匹單抗調(diào)節(jié)其抗瘤活性的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3. 雙特異性抗體

雙特異性抗體技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)已被用于設(shè)計(jì)抗體的單互補(bǔ)決定區(qū)，開發(fā)具有雙重特異性的抗體，它們同時(shí)具有兩種抗原的高親和力。大分子多價(jià)單抗、與其他調(diào)節(jié)劑融合的單抗、類抗體的研發(fā)已顯示出了較大希望，它們的使用能夠增加單個(gè)“抗體”分子靶向通路的數(shù)量。

4. 提高Ⅰ型腫瘤微環(huán)境患者的總緩解率

研究者更需要明確最有可能從單一抗PD-1療法中長(zhǎng)期獲益的患者類型，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中，與PD-1阻斷相關(guān)的不良反應(yīng)沒有抗CTLA-4療法的嚴(yán)重，而且抗PD-1療法的性價(jià)比正在提高?？筆D-1療法最有可能對(duì)Ⅰ型腫瘤微環(huán)境患者有效，盡管阻斷免疫細(xì)胞而非T細(xì)胞PD-1功能的影響仍然未知。使用伊匹單抗和納武單抗聯(lián)合治療后，出現(xiàn)緩解的患者數(shù)增加，可能是因?yàn)棰蛐秃廷笮湍[瘤出現(xiàn)了互相轉(zhuǎn)化。與Ⅰ型腫瘤細(xì)胞相比，這些腫瘤細(xì)胞無T細(xì)胞浸潤(rùn)，而且/或者未表現(xiàn)出適應(yīng)性免疫耐受。未來，參考上文提到的四個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，評(píng)估不同的聯(lián)合治療方式能否進(jìn)一步提高伊匹單抗+納武單抗治療黑色素瘤達(dá)到的50-60%總緩解率，將起到至關(guān)重要的作用。伊匹單抗在這四個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)上都表現(xiàn)出了治療活性，然而它的不良反應(yīng)限制了它在聯(lián)合治療中的作用。因此，研究者們未來還需嘗試只在腫瘤微環(huán)境內(nèi)靶向CTLA-4，或者使用其他靶向分子適度清除腫瘤內(nèi)TREG細(xì)胞。

5. 靶向其他免疫檢查點(diǎn)受體

臨床前研究顯示，除了PD-1/PD-L1和CTLA-4外，還有其他靶點(diǎn)與淋巴細(xì)胞活性抑制有關(guān)。某些情況下，其他靶點(diǎn)可能也會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞耗竭，即T細(xì)胞、B細(xì)胞依然有活性，但是無法介導(dǎo)免疫應(yīng)答。特異性靶向大量這類抑制性受體的抗體正處于研發(fā)中。例如，淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）通常在腫瘤微環(huán)境中耗竭的PD-1+ T細(xì)胞表面共表達(dá)，小鼠腫瘤模型中顯示，特異性靶向這兩個(gè)受體的單抗（單用、聯(lián)用或與其他免疫療法聯(lián)用）能夠提高抗腫瘤的免疫治療效果。另外有臨床前研究報(bào)道，Ig和ITIM域的T細(xì)胞免疫受體、CD96可作為新的免疫檢查點(diǎn)，可單獨(dú)靶向它們進(jìn)行免疫治療，也可與抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)用。

腫瘤免疫治療劃重點(diǎn)：

1. 在多種惡性腫瘤中，抗CTLA-4或PD-1/PD-L1的療法都發(fā)揮出了臨床治療效果，這兩種療法也將成為未來腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)療法。

2. 根據(jù)TIL是否出現(xiàn)和PD-L1是否表達(dá)，可將腫瘤微環(huán)境分為4個(gè)類型。微環(huán)境的分型為治療方案的選擇提供了重要依據(jù)。

3. 腫瘤具有極強(qiáng)的異質(zhì)性，易對(duì)單一療法產(chǎn)生耐藥，臨床前研究結(jié)果提示應(yīng)針對(duì)不同靶點(diǎn)制定治療方案。

4. 有效的聯(lián)合免疫治療方案都包含這四個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：解除免疫抑制；誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞死亡；促進(jìn)抗原提呈；提高記憶性T細(xì)胞活性和存活率。

5. 外顯子組測(cè)序是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，研究者們可利用此技術(shù)鑒別新抗原類型、指導(dǎo)個(gè)體化疫苗設(shè)計(jì)，助力聯(lián)合治療。

6. 大量Ⅱ型（免疫忽視型）患者對(duì)現(xiàn)有治療方案的預(yù)后都很差，這提示了新療法的探索存在較大空間，這些人群未來可能從新療法中獲益。

原始出處：

Smyth MJ, Ngiow SF, Ribas A, Teng MW. Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Mar;13(3):143-58. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.209. Epub 2015 Nov 24.

本文來源：生物谷