乳腺癌激素受體（HR）陽(yáng)性且人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性患者約占總體70%，內(nèi)分泌治療顯著改善了這部分患者預(yù)后，但仍有約23%的患者于5年后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約38%的患者于25年后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌總體5年生存率達(dá)到90.3%，但晚期乳腺癌患者5年生存率僅29.0%，晚期患者的治療還面臨巨大的挑戰(zhàn)，內(nèi)分泌耐藥后仍需更多的靶向藥物來(lái)滿足晚期患者的治療需求。

隨著對(duì)內(nèi)分泌耐藥機(jī)制及雌激素信號(hào)通路進(jìn)一步了解，陸續(xù)有一些靶向藥物研發(fā)應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，例如CDK4/6抑制劑、PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑、HDAC抑制劑等。

1. CDK4/6 抑制劑

腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周期調(diào)控的紊亂息息相關(guān)。在G1向S期轉(zhuǎn)變過(guò)程中，CyclinDCDK4/6-Rb通路調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵作用，該通路失調(diào)是內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制之一。研究表明，約58%的luminal B型乳腺癌及29%的luminalA型乳腺癌存在Cyclin D1基因的擴(kuò)增，導(dǎo)致CyclinD-CDK4/6-Rb通路的異常激活，細(xì)胞分裂增加。CDK4/6抑制劑通過(guò)抑制cyclin D-CDK4/6復(fù)合物對(duì)RB蛋白的磷酸化，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。

目前共有3種CDK4/6 抑制劑獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，分別是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西利（abemaciclib），其中哌柏西利、阿貝西利已于我國(guó)大陸上市。PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH 系列臨床試驗(yàn)均證明了CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的有效性和安全性。發(fā)表于JAMA 的一項(xiàng)薈萃分析表明，相比單獨(dú)內(nèi)分泌治療，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。由于不同類別CDK4/6 抑制劑的作用機(jī)制、用法用量、適應(yīng)癥及不良反應(yīng)不完全一致，因此需要根據(jù)患者的具體情況合理選擇CDK4/6 抑制劑及聯(lián)合藥物。

(1) 哌柏西利（palbociclib，愛(ài)博新）

哌柏西利由輝瑞公司研發(fā)，是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制劑，并在2018年7月31日獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)于中國(guó)大陸上市。PALOMA-1研究發(fā)現(xiàn)哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療的PFS，該結(jié)果使得FDA加速了對(duì)哌柏西利的審批。PALOMA-2研究進(jìn)一步驗(yàn)證了哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療的臨床有效性，研究表明哌柏西利聯(lián)合治療組較安慰劑組PFS 延長(zhǎng)了近1 倍，與PALOMA-1研究結(jié)果一致。

PALOMA-3研究奠定了哌柏西利與氟維司群聯(lián)合治療內(nèi)分泌耐藥HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基礎(chǔ)，其聯(lián)合治療組中位PFS 較安慰劑組延長(zhǎng)了5.4個(gè)月（9.2mVS 3.8m，HR:0.422），同時(shí)患者OS也有獲益（34.9m VS 28.0m；HR:0.814）。對(duì)PALOMA-3研究臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)ECOG/PS評(píng)分為0分、內(nèi)分泌治療敏感、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、未接受晚期階段化療的患者使用哌柏西利治療OS獲益更多?！?021CSCO乳腺癌診療指南》推薦未經(jīng)內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療選擇AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑，既往內(nèi)分泌治療失敗的患者推薦AI 或氟維司群聯(lián)合CDK4/6 抑制劑治療。哌柏西利雖使晚期乳腺癌患者獲益頗多，但仍有耐藥發(fā)生。對(duì)PALOMA-3臨床試驗(yàn)中入組患者進(jìn)行基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)CCNE1基因擴(kuò)增、獲得性PI3KCA及ESR1 Y537S突變可能是導(dǎo)致耐藥的原因，目前CDK4/6抑制劑耐藥原因尚不明確，需進(jìn)一步研究。哌柏西利耐藥患者的進(jìn)一步治療仍在探索中。在哌柏西利聯(lián)合氟維司群耐藥后患者PDX模型提示相較卡培他濱而言，艾立布林具有更好的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，哌柏西利耐藥后應(yīng)用阿貝西利仍可延長(zhǎng)患者PFS，且既往哌柏西利臨床獲益持續(xù)時(shí)間與后續(xù)阿貝西利治療持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。

哌柏西利安全性好，患者可耐受度高。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、感染、白細(xì)胞減少及疲乏等。對(duì)于老年患者（年齡≥65歲）無(wú)需調(diào)整劑量，中、重度肝腎損傷患者應(yīng)慎用哌柏西利，重度肝損傷（Child-PughC級(jí)）患者劑量應(yīng)調(diào)整為75mg/天。應(yīng)用哌柏西利過(guò)程中避免應(yīng)用CYP3A強(qiáng)效抑制劑，以免發(fā)生藥物相互作用。

(2) 阿貝西利（abemaciclib，唯擇）

阿貝西利是禮來(lái)公司研發(fā)的新型CDK4/6抑制劑，MONARCH-2研究針對(duì)內(nèi)分泌治療進(jìn)展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中70%受試者為AI耐藥。與安慰劑聯(lián)合氟維司群組對(duì)比，阿貝西利聯(lián)合氟維司群組PFS獲益更多（16.4m VS 9.3m；HR：0.553）。因此既往AI耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線用藥推薦氟維司群聯(lián)合阿貝西利方案。MONARCH-3進(jìn)一步探索了絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一線治療中阿貝西利的療效，結(jié)果表明阿貝西利聯(lián)合AI使中位PFS延長(zhǎng)了近14個(gè)月（28.18m VS 14.76m，HR=0.540），MONARCH plus臨床試驗(yàn)在中國(guó)注冊(cè)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，明確了阿貝西利的在中國(guó)人群一、二線治療中的有效性。基于該臨床研究，阿貝西利在2020年12月31日于我國(guó)大陸上市。MONARCH-E旨在探索阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療能否進(jìn)一步改善高風(fēng)險(xiǎn)HR+/HER2-乳腺癌患者的iDFS，中期隨訪結(jié)果提示2年iDFS 率得到改善，目前該研究仍在隨訪中，期待最終結(jié)果。

阿貝西利覆蓋了CDK4、CDK6、CDK2、CDK9等靶點(diǎn)，其作用機(jī)制及不良反應(yīng)與其它CDK4/6抑制劑不全相同。阿貝西利的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)癥狀更加明顯，其中腹瀉發(fā)生率為82.3%。另外，中性粒細(xì)胞減少、疲乏、感染、貧血等也是其主要不良反應(yīng)。

一項(xiàng)關(guān)于MONARCH2、MONARCH3臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，老年患者（≥65 歲）腹瀉、惡心、食欲下降及靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率更高，因此老年人應(yīng)用阿貝西利時(shí)要更加注意患者不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量。

(3) 瑞博西尼（ribociclib，Kisqali）

瑞博西尼是諾華研發(fā)，由于MONALEESA-2臨床數(shù)據(jù)顯著，2017年3月13日FDA批準(zhǔn)其與AI聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療。MONALEESA-3研究了瑞博西尼聯(lián)合氟維司群治療的有效性，結(jié)果表明未曾接受內(nèi)分泌治療的患者（HR:0.577）及既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展患者（HR:0.565）PFS均有獲益。MONALEESA-7臨床研究確定了絕經(jīng)前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者應(yīng)用瑞博西尼聯(lián)合戈舍瑞林及內(nèi)分泌治療的有效性。一項(xiàng)關(guān)于MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7 臨床試驗(yàn)的亞組分析表明，不論年齡、是否伴隨骨、肝或肺轉(zhuǎn)移，既往接受治療方式及轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量情況，患者在瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療組均可獲益。種族亞組分析中，MONALEESA-3亞洲人群無(wú)獲益，HR為1.353（95%CI：0.574-3.186），由于MONALEESA系列入組人群中亞洲人群較少，仍需大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。目前推薦瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療應(yīng)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一線或二線治療。瑞博西尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥及惡心，可以通過(guò)減少劑量來(lái)緩解不良反應(yīng)。初始劑量推薦600mg/天，服用21天停藥7天，28天為一個(gè)周期，每次劑量調(diào)整減少200mg，若低于200mg則停藥。通過(guò)減少劑量對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行管理，劑量的減少不會(huì)導(dǎo)致療效減弱。

遺憾的是，瑞博西利尚未在中國(guó)大陸上市?？傮w而言，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的預(yù)后，常見(jiàn)不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、腹瀉、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、惡心和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高等。其中哌柏西利與瑞博西利臨床試驗(yàn)患者中有60%以上發(fā)生3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，胃腸道反應(yīng)在阿貝西利聯(lián)合組發(fā)生率較高，MONARCH系列腹瀉發(fā)生率82.3%。瑞博西利應(yīng)用時(shí)需注意其QTcF延長(zhǎng)的副作用，定期監(jiān)測(cè)心電圖。

2. PI3K-Akt-mTOR 通路抑制劑

PI3K 通路是受體型酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中一個(gè)非常重要的通路。RTK磷酸化后激活PI3K，活化的PI3K將PIP2磷酸化為PIP3，進(jìn)一步激活下游的效應(yīng)分子，如Akt 等，通過(guò)Akt對(duì)多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡等多個(gè)過(guò)程。因此PI3K通路異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已有研究證實(shí)，PI3K-Akt-mTOR通路的過(guò)度活化與乳腺癌相關(guān)，PIK3CA 突變是內(nèi)分泌耐藥的重要機(jī)制之一，通過(guò)靶向該通路可以改善內(nèi)分泌耐藥患者預(yù)后。

(1) Alpelisib（BYL719）

Alpelisib 是由諾華研發(fā)的選擇性PI3Kα抑制劑。SOLAR-1是一項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該臨床試驗(yàn)共入組572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，對(duì)比Alpelisib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群的臨床有效性。PIK3CA突變患者Alpelisib聯(lián)合組較安慰劑組中位PFS顯著延長(zhǎng)（11.0m VS 5.7m，HR:0.65），治療6個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展生存率為44.4%；PIK3CA 野生型患者中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SOLAR-1研究的陽(yáng)性結(jié)果使美國(guó)FDA批準(zhǔn)Alpelisib用于伴隨PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。Ⅱ期臨床試驗(yàn)BYLieve入組了既往治療進(jìn)展的HR+/HER2-伴隨PIK3CA 突變晚期乳腺癌患者共336名，其中224名患者既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療耐藥。該研究根據(jù)患者既往治療方式分為A、B、C三組，主要研究終點(diǎn)為用藥6個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展生存率。目前46.1%的患者達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，其中A 組（既往應(yīng)用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合AI進(jìn)展）6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為50.4%（95% CI, 41.2-59.6），中位PFS為7.3 個(gè)月；B組（既往應(yīng)用CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群進(jìn)展）6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存率為32.2%，中位PFS 為5.7個(gè)月。目前該研究仍在隨訪中，期待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)結(jié)果。

Alpelisib 最常見(jiàn)的 3 /4 級(jí)不良事件為高血糖、皮疹和腹瀉。在Alpelisib 應(yīng)用過(guò)程中需至少連續(xù)兩周每周評(píng)估一次空腹血糖（FPG），之后每4周評(píng)估一次HbA1c。對(duì)既往糖耐量受損患者、糖尿病患者、肥胖患者及老年患者應(yīng)用過(guò)程中注意高血糖的發(fā)生。皮疹可通過(guò)抗組胺藥物的預(yù)處理減少。目前推薦HR+/HER2-且PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制劑耐藥后可應(yīng)用Alpelisib 與來(lái)曲唑/氟維司群聯(lián)合治療，但Alpelisib尚未在中國(guó)大陸上市。

(2) Capivasertib（AZD5363）

Capivasertib為口服選擇性AKT抑制劑。FAKTION是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌患者AI耐藥后氟維司群聯(lián)合Capivasertib的安全性和有效性。結(jié)果表明Capivasertib聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)合氟維司群PFS獲益更多（10.3m VS 4.8m；HR:0.58）。Capivasertib聯(lián)合組最常見(jiàn)的3/4 級(jí)不良事件為高血壓、腹瀉、皮疹、感染和疲乏，耐受尚可。該臨床研究仍在隨訪中，OS獲益待評(píng)估。尚缺乏大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)Capivasertib 的臨床有效性評(píng)估，AKT抑制劑可能為內(nèi)分泌耐藥后治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

(3) 依維莫司（everolimus）

依維莫司是由諾華研發(fā)的一種口服mTOR抑制劑。一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、Ⅲ期臨床研究BOLERO-2奠定了依維莫司聯(lián)合依西美坦在阿那曲唑/來(lái)曲唑治療耐藥后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中治療的基礎(chǔ)。BOLERO-2研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)比安慰劑聯(lián)合依西美坦，依維莫司聯(lián)合依西美坦顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS（7.8m VS 3.2m；HR:0.45）,依維莫司組臨床獲益率為51.3%，較安慰劑組獲益更多，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BOLERO-2研究未納入應(yīng)用CDK4/6抑制劑進(jìn)展的患者，由于目前CDK4/6抑制劑已成為HR+晚期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療，一項(xiàng)小型臨床研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑耐藥不會(huì)影響依維莫司后續(xù)療效。由于其樣本量較小，結(jié)果待大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。TRINITI-1臨床研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后晚期乳腺癌患者在聯(lián)合瑞博西尼聯(lián)合依西美坦治療的基礎(chǔ)上，添加依維莫司可進(jìn)一步改善患者的PFS 且不良反應(yīng)尚可耐受。這也表明在CDK4/6抑制劑耐藥后阻滯PI3K-Akt-mTOR 通路來(lái)提高患者預(yù)后的可行性。依維莫司的不良反應(yīng)主要有口腔炎、皮疹、 乏力、腹瀉、惡心、食欲下降及非感染性肺炎。其不良反應(yīng)一般為輕度或中度，通?？梢酝ㄟ^(guò)減少/中斷劑量來(lái)控制，很少發(fā)生停藥事件。

3. HDAC 抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控異?？赡芘c乳腺癌內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。組蛋白去乙?；揎検艿浇M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；福℉DAC）的調(diào)控。HDAC共18種亞型，其中I 類HDAC（HDAC1、2、3、8）與細(xì)胞增殖相關(guān)，Ⅱ類HDAC（HDAC4-7、9、10）參與細(xì)胞遷移、分化及血管生成。HDAC過(guò)表達(dá)影響了p53基因、myc基因、RUNX3、STAT3及ER等多種癌基因和原癌基因的表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。研究表明以上HDAC 的表達(dá)水平影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，可作為乳腺癌新的治療靶點(diǎn)。目前HDAC抑制劑在乳腺癌，如西達(dá)本胺、MS-275、SAHA、LBH589 等。

(1) 西達(dá)本胺（Chidamide，愛(ài)譜沙）

西達(dá)本胺是由我國(guó)微芯生物自主研發(fā)的首個(gè)口服HDAC抑制劑，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用可有效改善內(nèi)分泌耐藥晚期患者的預(yù)后。ACE研究是一項(xiàng)多中心、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其以中國(guó)人群為主要研究人群，入組了365例ER+/HER2-內(nèi)分泌耐藥的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為13.9個(gè)月，西達(dá)本胺聯(lián)合組較安慰劑聯(lián)合依西美坦組顯著改善了患者PFS（7.4m VS 3.8m；HR:0.75）?；谠摻Y(jié)果，2019年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)西達(dá)本胺應(yīng)用于HR+/HER2-晚期內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者。該藥安全性好，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和白細(xì)胞減少癥，臨床應(yīng)用中注意監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

(2) MS-275（Entinostat，恩替特諾）

恩替特諾是一種新型口服的HDAC抑制劑，ENCORE301是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，研究表明恩替特諾聯(lián)合依西美坦較安慰劑聯(lián)合依西美坦可進(jìn)一步改善既往NSAIs耐藥晚期乳腺癌患者的PFS及OS。ENCORE301的研究結(jié)果提示恩替特諾聯(lián)合依西美坦可作為HR+晚期患者NSAIs 耐藥后的選擇。E2112是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，進(jìn)一步探索了恩替特諾對(duì)內(nèi)分泌耐藥患者的有效性。遺憾的是，最新公布的結(jié)果表明恩替特諾聯(lián)合組PFS及OS 與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，恩替特諾未能改善AI 耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，暫不推薦應(yīng)用于臨床。

4. FGFR 抑制劑

成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）屬于生長(zhǎng)因子受體，其家族包括4個(gè)成員：FGFR1-4。FGFR 過(guò)度激活下游PI3K 及MAPK 級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，引起內(nèi)分泌耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，約16%-27% luminal B型乳腺癌存在FGFR1基因的擴(kuò)增，約10%的乳腺腫瘤發(fā)生了2-4倍FGFR4基因的擴(kuò)增，在HR陽(yáng)性的乳腺癌組織中該基因擴(kuò)增更加頻繁。沉默F(xiàn)GFR1的siRNA可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬耐藥，提示他莫昔芬耐藥可能與FGFR1擴(kuò)增相關(guān)。此外，F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增的患者同時(shí)伴隨PR 陰性及ki-67高表達(dá)，可能與乳腺癌內(nèi)分泌不良預(yù)后相關(guān)。FGFR1擴(kuò)增是哌柏西利和瑞博西利的原發(fā)耐藥標(biāo)志物。這些結(jié)果為FGFR抑制劑對(duì)內(nèi)分泌耐藥后乳腺癌的治療提供了依據(jù)，已有多種FGFR靶向藥物正進(jìn)行臨床前研究，尚無(wú)FGFR抑制劑應(yīng)用于乳腺癌臨床治療。

Dovitinib 為FGFR1-3、VEGFR1-3及其他受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了Dovitinib聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-內(nèi)分泌治療進(jìn)展后的晚期乳腺癌患者中的療效，擬入組150名患者，由于FGFR基因擴(kuò)增頻率低于預(yù)期，入組速度過(guò)慢，僅納入97例患者就提前關(guān)閉。該研究結(jié)果表明FGFR 基因擴(kuò)增患者的中位PFS 較FGFR基因未擴(kuò)增患者顯著延長(zhǎng)（10.5m VS 5.5.m；HR：0.64），達(dá)到了預(yù)定義優(yōu)勢(shì)。目前無(wú)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明其有效性及安全性，暫不推薦應(yīng)用于臨床。

5. IGF-1R 抑制劑

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是生長(zhǎng)激素作用的主要介質(zhì)之一。IGF與其受體及胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白結(jié)合，一方面激活下游PI3K/Akt/mTOR及ras/raf/MEK信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，另一方面通過(guò)激活Bcl2拮抗劑，抑制細(xì)胞凋亡。至少50%乳腺癌中存在IGF-IR過(guò)度表達(dá)和過(guò)度磷酸化。目前抑制IGF-1R信號(hào)通路的藥物可分為三類：?jiǎn)慰寺GF-1R抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及IGF配體抗體。

Xentuzumab 是一種新型IGF-1單克隆抗體。在II期 XENERA-1臨床試驗(yàn)中與依維莫司和依西美坦聯(lián)合用于HR+/HER2-晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者。在總體人群中，與依維莫司聯(lián)合依西美坦組相比，接受Xentuzumab聯(lián)合治療的患者的PFS 沒(méi)有顯著改善。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，在無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中，與依維莫司聯(lián)合依西美坦組相比，Xentuzumab聯(lián)合組PFS 較優(yōu)。目前正在進(jìn)行的 II 期臨床試驗(yàn) (NCT03659136) 研究了Xentuzumab聯(lián)合依維莫司、依西美坦對(duì)于 HR+/HER2?晚期且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后乳腺癌患者的有效性，該臨床試驗(yàn)仍在招募患者中。

6. 其他靶向藥物研究

內(nèi)分泌耐藥還可能與RET激活性突變與重排、MAPK/MEK 通路過(guò)激活及雄激素受體（AR）等相關(guān)。轉(zhuǎn)染重排（RET）基因編碼受體酪氨酸激酶（RTK），它的激活型突變體與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。RET激活型突變可導(dǎo)致和ERK1/2 和AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；罨?，引起細(xì)胞過(guò)度增殖。研究發(fā)現(xiàn)，RET激活型突變和融合能與他莫昔芬耐藥相關(guān)，可作為乳腺癌應(yīng)用TKI治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。Ⅱ期臨床試驗(yàn)FURVA研究評(píng)價(jià)了RET抑制劑Vandetanib 聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-晚期骨轉(zhuǎn)移且內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者中的療效，總體人群PFS、OS未見(jiàn)明顯改善，總RET蛋白高表達(dá)人群中PFS和OS獲益更多。司美替尼（selumetinib）是一種靶向MEK 的TKI，通過(guò)抑制MEK1和MEK2進(jìn)而抑制腫瘤增殖。司美替尼已獲批應(yīng)用于1型神經(jīng)細(xì)胞瘤患者，在乳腺癌患者中Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行。AR在ER陽(yáng)性乳腺癌中的作用存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為AR 具有腫瘤抑制作用，激活A(yù)R可作為ER陽(yáng)性乳腺癌患者的治療選擇。Cochrane 等研究發(fā)現(xiàn)AR/ERα≥2.0 的患者較AR/ERα＜2.0 的患者他莫昔芬失敗了增加了4 倍。對(duì)AR作用認(rèn)識(shí)的不統(tǒng)一限制了以AR為靶點(diǎn)治療的進(jìn)展。其他靶向克服內(nèi)分泌耐藥正在研發(fā)中，期待更多的靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療可讓更多的HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者獲益。