去年8月，我們寫過一篇《抗抑郁神藥，究竟是天使還是魔鬼？》，介紹抑郁癥領(lǐng)域的重磅新藥艾司氯胺酮鼻噴劑SPRAVATO?，大家反響強(qiáng)烈，下面的許多評(píng)論，都讓我們感受到患者對(duì)于新藥的迫切：

新的一年里，中國患者有希望用到艾司氯胺酮鼻噴劑這個(gè)“神藥”嗎？除了艾司氯胺酮，今年還有哪些值得大家期待的新藥？為了回答這些問題，我們頗費(fèi)心思地查資料、做功課，今天就給大家仔細(xì)介紹一下：

1號(hào)明星選手：艾司氯胺酮

據(jù)不少抑郁癥患者反映，抑郁癥最難熬的，其實(shí)是最開始吃藥那兩周，惡心、嘔吐、頭暈、整天昏昏沉沉，好不容易鼓起勇氣看病拿藥，沒想到，吃了藥還不如不吃，抗抑郁藥的作用還沒體會(huì)到，先被這些不良反應(yīng)折騰個(gè)夠嗆，不少患者根本扛不過去這兩周，直接就停藥棄療，讓醫(yī)生也非常頭疼?？梢哉f，起效緩慢是目前抗抑郁藥最大的bug。那么，作為目前唯一一款可以在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就起效的抗抑郁藥，SPRAVATO?受到的關(guān)注可想而知。

FDA官網(wǎng)上的最新藥品說明書顯示，SPRAVATO?目前通過的適應(yīng)癥有2個(gè)，一個(gè)是“成人難治性抑郁癥（TRD），一個(gè)是“有嚴(yán)重自殺想法或行為的成人重度抑郁癥（MDD）”。臨床研究顯示，難治性抑郁患者噴了它，24小時(shí)后就能看到明顯效果；有嚴(yán)重自殺想法或行為的抑郁癥患者噴了它，4個(gè)小時(shí)后，自殺想法或行為就消失得差不多。這么神奇的療效，難怪被大家稱為“神藥”！

（大家心心念念的“神藥”，長這個(gè)樣子）

并且，它的適應(yīng)人群還相當(dāng)廣泛，大部分病情嚴(yán)重的抑郁癥患者之后都可能使用到這個(gè)藥——目前，臨床上難治性抑郁的定義是經(jīng)過2種或多種抗抑郁劑足量足療程治療，依然無效或療效不佳，這部分患者占到抑郁癥患者的20%~30%；而STAR*D研究顯示，MDD患者中，一半以上都有過自殺想法，16.5%有過自殺行為。

當(dāng)然，光環(huán)之外，它也存在著諸多爭(zhēng)議。作為氯胺酮（臭名昭著的毒品K粉的化學(xué)名）的弟弟，它的潛在成癮性同樣受到一些專家質(zhì)疑；另外，它也有比較明顯的不良反應(yīng)，尤其是過度鎮(zhèn)靜和解離感。因此，它也是受到嚴(yán)格監(jiān)管的藥品，目前美國患者是需要通過一個(gè)專門的程序申請(qǐng)通過，才可以使用，而且必須在醫(yī)院里，由醫(yī)生操作和監(jiān)管。

大家最關(guān)注的，還是國內(nèi)什么時(shí)候可以用上，貴不貴。根據(jù)我們?cè)趪宜幤穼徳u(píng)中心查到的信息，艾司氯胺酮在國內(nèi)走的是特殊審批，并且，3期試驗(yàn)在2018年5月已經(jīng)啟動(dòng)，想必一兩年之內(nèi)，國內(nèi)的患者就有希望同步使用上這款“神藥”。至于價(jià)格，目前美國的市場(chǎng)價(jià)是一支700美元（合人民幣4500元）左右，第一個(gè)月需要一周用2次，之后每周1次，一次用完2到3支，所以目前這個(gè)藥還是相當(dāng)貴的。當(dāng)然，等它在中國正式上市的時(shí)候，量產(chǎn)成本也許會(huì)隨著技術(shù)進(jìn)步有所降低，各方也會(huì)考慮到國內(nèi)支付能力進(jìn)行調(diào)價(jià)，相信艾司氯胺酮國內(nèi)的價(jià)格會(huì)在一個(gè)合適的范圍內(nèi)。

還有患者問，“我在網(wǎng)上查艾司氯胺酮，已經(jīng)上市了，而且也不貴啊”，這時(shí)候就要提醒大家看清楚，二者劑型不一樣，那是注射劑，這個(gè)是鼻噴劑，一個(gè)用于麻醉，一個(gè)用來治抑郁癥，不能混為一談。劑型不同，人體的吸收方式、藥物的作用機(jī)制可能都會(huì)有變化，是不能隨便替換使用的。

2號(hào)種子選手：安舒法辛

現(xiàn)在我們吃的抗抑郁藥，幾乎都是國外研發(fā)，而這個(gè)新藥，則是少見的國內(nèi)原研。

目前主流的抗抑郁藥是SSRIs（選擇性五羥色胺再攝取抑制劑，如艾司西酞普蘭、舍曲林等）和SNRI（五羥色胺和去加腎上腺素再攝取抑制劑，如文拉法辛、度洛西汀等），但它們都存在起效緩慢、療效不確切、副作用影響大等問題。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥與多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺三種機(jī)制均有關(guān)系，新藥安舒法辛就是同時(shí)作用于這三個(gè)通道（SNDRIs）的新藥。

根據(jù)研究結(jié)果，SNDRIs這類新型抗抑郁藥可以在2小時(shí)左右起效，并對(duì)于患者沒有快樂的感覺、男性性功能障礙、腦子轉(zhuǎn)得慢、記憶力減退等癥狀，有顯著的改善作用。這三通道機(jī)制許多年前就已經(jīng)開始研究，但因?yàn)橐钟舭Y發(fā)病機(jī)制一直未完全闡明，這三種通道的化合物比例和激活強(qiáng)度對(duì)抑郁癥患者具體如何產(chǎn)生療效，一直是不清楚的，因此，新藥研發(fā)就像盲人摸象，多種化合物藥物進(jìn)入人體后，攝取抑制強(qiáng)度和比例產(chǎn)生的療效和不良反應(yīng)難以預(yù)知，只能多多嘗試。事實(shí)上，有17個(gè)SNDRIs候選新藥進(jìn)入過臨床階段，但目前只有我國綠葉制藥安舒法辛幸運(yùn)地走到了Ⅲ期臨床。

現(xiàn)在，安舒法辛同時(shí)在中國、美國和日本多國同時(shí)緊鑼密鼓地開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，國內(nèi)的已經(jīng)進(jìn)行了一年多，試驗(yàn)結(jié)果如何，讓我們拭目以待。

3號(hào)黑馬：AXS-05

目前，抗抑郁藥的初始治愈率在30%左右，也就是說，70%的患者第一次吃藥后，可能不能達(dá)到理想的治療效果，這時(shí)候就需要換藥，或者聯(lián)合其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，20%~30的患者用的藥換來換去，效果還是不好，會(huì)變成難治性抑郁，因此，抗抑郁藥到底有沒有用，是很多患者都會(huì)存在的疑惑——AXS-05則是一款療效確切的新機(jī)制藥。

AXS-05由右美沙芬和安非他酮兩種有效成分組成，是作用于谷氨酸受體（NMDA）調(diào)節(jié)的新機(jī)制創(chuàng)新藥。右美沙芬是止咳糖漿中的傳統(tǒng)活性成分，NMDA受體的弱拮抗劑和sigma1受體激動(dòng)劑、煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑、五羥色胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，而安非他酮作為一個(gè)已經(jīng)上市三十多年的老藥，可以抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，經(jīng)常作為抗抑郁治療的增效劑。二者結(jié)合，安非他酮可以提高右美沙芬的生物利用度，老藥煥新，讓難治性抑郁癥患者的抑郁癥狀和功能水平得到快速、顯著且持久的改善。

目前，AXS-05已經(jīng)得到FDA治療難治性抑郁的快速審批通道，想必很快就能在美國上市，但目前國內(nèi)還未查到任何藥品申請(qǐng)信息，國內(nèi)的患者估計(jì)還要等一等了。

另外，值得關(guān)注的是，除了抑郁癥之外，AXS-05對(duì)于阿爾茲海默患者的激越癥狀也有效果。

4號(hào)天賦型選手：布瑞諾龍

懷孕和哺乳的時(shí)候，爸爸媽媽們都是非常小心的，好多夫妻從備孕的時(shí)候就開始注意，感冒了連感冒藥都不敢吃，更不必說精神類藥物了。但對(duì)于本來就患有抑郁癥的患者，或者不幸患上妊娠期抑郁癥的媽媽，能不能吃抗抑郁藥，吃了會(huì)不會(huì)影響孩子，是一直存在的疑問。

布瑞諾龍（brexanolone）則是目前唯一一個(gè)獲批的產(chǎn)后專用抗抑郁藥，專門用于治療成年女性的中度和中度產(chǎn)后抑郁。這是一種天然的內(nèi)源性孕烷神經(jīng)類固醇，臨床研究顯示，在開始注射后，它可以在幾個(gè)小時(shí)里迅速起效，75%的人癥狀改善超過一半，94%的人30天不復(fù)發(fā)，療效非常好。

但是，這款藥也存在一些爭(zhēng)議。首先，有些專家對(duì)它的作用機(jī)制存疑，它主要通過穩(wěn)定孕產(chǎn)期激素水平（主要是GABA）來起作用，與傳統(tǒng)的抗抑郁藥完全不同；第二，它使用起來不太方便，它是一個(gè)注射劑，需要靜脈持續(xù)給藥超過60小時(shí)，需要人躺在那打吊瓶一吊2天半，誰躺誰知道；第三，也是最重要的，它真的太太太貴了！現(xiàn)在市面上最貴的抗抑郁藥應(yīng)該是伏硫西汀原研，每月的平均花費(fèi)在1千出頭，但是這些跟它一比，都是小巫見大巫：目前美國的市場(chǎng)價(jià)是7450美元/支/20mg，60小時(shí)需要注射100mg，也就是5支，合22萬人民幣，一般人真的打不起。難怪有人開玩笑，看到這個(gè)價(jià)格，瞬間不抑郁了。

當(dāng)然，目前我國的患者完全不必為這個(gè)價(jià)格煩惱，雖然它已經(jīng)于2019年3月在美國上市，但國內(nèi)目前還沒有查到任何進(jìn)口審批信息或國內(nèi)仿制藥信息，國內(nèi)患者想要使用，估計(jì)至少還得等個(gè)兩三年。

下一個(gè)更好？

很少有患者對(duì)精神科藥物有正面感受。一吃差不多要半年起，不良反應(yīng)多，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，少部分患者吃藥之后，能實(shí)現(xiàn)“心理狀態(tài)和健康人沒區(qū)別”，已經(jīng)是非常幸運(yùn)的事情——所以，我們才對(duì)新藥寄予這么大的期待。

但是，近10年來，中國國內(nèi)獲批上市的抗抑郁藥僅有3個(gè)，分別是鹽酸米那普侖、阿戈美拉汀和伏硫西汀，也是有人吃了效果很好，有人吃了說沒效果。新藥具體怎么樣，需要看上市之后更多的臨床數(shù)據(jù)分析和患者使用反饋。

也許更符合情況的，是這句特魯多醫(yī)生的著名墓志銘：“有時(shí)去治愈，常常去幫助，總是去安慰”。在病理機(jī)制認(rèn)識(shí)還有限的情況下，抗抑郁藥的療效注定很難穩(wěn)定。某種程度上，選抗抑郁藥就像找對(duì)象，少數(shù)人運(yùn)氣比較好，吃的第一種藥就沒什么副作用，效果也很好，雙方適配一步到位，直接“從初戀到結(jié)婚”，只要之后聽醫(yī)生的話，乖乖服藥，很快痊愈。有些人的體質(zhì)就比較特殊，需要多談幾次，在試錯(cuò)中發(fā)現(xiàn)真愛。

再等等，你會(huì)碰到ta的。

END

參考文獻(xiàn)：