疾病導論系列 l 2021馬凡綜合征（全）**

jabaowang 2022-01-01

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新年第一篇，從罕見病和基因病開始......

CK注1：

此類患者會因為身高的問題來內(nèi)分泌科就診，在鑒別生長激素相關疾病的同時，需要簡單鑒別一下；眼睛、骨骼和心血管系統(tǒng)是重要的診斷線索......

不久前門診遇到一年齡20+年輕男性病人，瘦高，是個醫(yī)學生；發(fā)育良好，骨骺閉合；但說自己還在長個，近兩年似乎還長了3-4cm；我說骨骺都閉合了如果確實還能長個，估計得找找結構蛋白或結締組織方面的原因了......

疾病導論圖片版2021 l 馬凡綜合征（Marfan Syndrome）**
疾病導論系列 l 2021馬凡綜合征-概述和流行病學**
疾病導論系列 l 2021馬凡綜合征-機制/病理生理學**
疾病導論系列 l 2021馬凡綜合征-診斷、篩查和預防**
疾病導論系列 l 2021馬凡綜合征-治療和管理**

CK注2：

馬凡綜合征的診斷意味著什么？伴隨馬凡綜合征這樣的疾病會是什么樣的體驗？作為醫(yī)生，你能理解嗎？

CK注3：

在我的公眾號“@CK醫(yī)學科普”初期決定納入罕見病的內(nèi)容時，就提到了馬凡綜合征；但當時沒有最終完成；此次編譯的專業(yè)內(nèi)容算是補上一個坑吧。

醫(yī)學隨想連載-從綜合征/癥講開去-01
醫(yī)學隨想連載-從綜合征/癥講開去 02

CK's Endocrine Notes 2021

2021疾病導論系列 l NRDP2021

馬凡綜合征

Marfan Syndrome

陳康編譯

概述和流行病學

馬凡氏綜合征(MFS)是一種常染色體顯性遺傳、與年齡相關但具有高度滲透性的疾病，具有顯著的家族內(nèi)和家族間變異性。MFS是由FBN1中的致病變異體引起的，F(xiàn)Bn1編碼纖絲蛋白-1，纖絲蛋白-1是細胞外基質的主要結構成分，為結締組織提供支持，尤其是動脈、髁周和眼睛結構中的結締組織。高達25%的MFS患者有新發(fā)變型。MFS最突出的表現(xiàn)為無癥狀主動脈根部動脈瘤、主動脈夾層、眼晶狀體脫位(異位晶狀體)和以長骨過度生長為特征的骨骼異常。MFS是根據(jù)根特II型疾病分類診斷的；診斷時并不總是需要確認FBN1致病變異體存在的基因檢測，但這有助于將MFS與其他可遺傳的胸主動脈疾病綜合征區(qū)分開來，這些綜合征可能表現(xiàn)出與MFS相似的骨骼特征。未經(jīng)治療的主動脈根部動脈瘤可能進展為危及生命的急性主動脈夾層。MFS的管理需要藥物治療來減緩動脈瘤的生長速度并降低夾層風險。有必要通過經(jīng)胸超聲心動圖、CT或MRI等成像技術進行常規(guī)監(jiān)測，以監(jiān)測動脈瘤生長情況，并確定何時進行預防性修復手術以預防急性主動脈夾層。

概述

馬凡氏綜合征(Marfansyndrome，MFS)是一種常染色體顯性、年齡相關(即隨年齡增長)的結締組織遺傳性疾病，在骨骼、眼部和心血管系統(tǒng)中有顯著表現(xiàn)。MFS的主要多效性表現(xiàn)為主動脈根部瘤、急性主動脈夾層、不成比例的長骨過度生長和異位晶狀體(即眼睛晶狀體移位或錯位)。MFS是一種高度滲透性疾病，表現(xiàn)出顯著的家族內(nèi)和環(huán)境間可變性。20世紀90年代初，F(xiàn)BN1(編碼細胞外基質(ECM)糖蛋白纖絲蛋白-1)的致病變異體被確定為MFS的病因（N. Engl. J. Med. 323, 152–159 (1990)/此文描述了MFS患者皮膚樣本和移植真皮成纖維細胞基質中細胞外基質蛋白原纖維蛋白-1的減少；J. Cell Biol. 103, 2499–2509 (1986)；Nature352, 337–339 (1991)/ 第一個確定性的研究，確定MFS患者中纖維蛋白-1（FBN1）基因突變，且確定FBN1突變是MFS的原因; J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992).）。高達25%的FBN1致病變異體為新發(fā)（Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014)）；也就是說，該突變在受影響的個體中是新的。生殖腺鑲嵌現(xiàn)象(Gonad mosaicism，未受影響的親代在其一些種系細胞中含有致病變異體，因此可能有多個受影響的后代)很罕見，但已有記錄（Genet. Med. 23, 865–871 (2021)）。FBN1錯義變體、插入和缺失以及與一個等位基因表達缺失相關的變體會導致MFS，并且已被證明會導致原纖維蛋白-1（fibrillin-1）水平降低(J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992)；Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)/ 這項研究是迄今為止發(fā)表的最大一組MFS患者，顯示了主動脈和主動脈外特征的FBN1基因型-表型相關性，可用于MFS患者的最佳風險分層和個性化治療)，其被分泌并結合到ECM中。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是ECM結構(稱為微纖維)的主要成分，微纖維單獨存在于組織中或與彈性蛋白纖維密切相關。

1955年，McKusick建立了第一個結締組織病分類，包括MFS。MFS的主要表現(xiàn)之一是主動脈并發(fā)癥 (圖1)。在大多數(shù)MFS患者中，胸主動脈疾病始于無癥狀的主動脈根部擴大，隨時間推移逐漸擴大形成動脈瘤(動脈壁弱化導致膨出或擴張)。藥物可以減緩但不能阻止腫瘤的擴大。主動脈瘤隨著擴大而變得不穩(wěn)定，最終可能導致急性升主動脈夾層(根據(jù)斯坦福分類稱為A型夾層)，這是MFS的一種危及生命的并發(fā)癥，可導致預期壽命縮短(Circulation 11, 321–342 (1955)/ 首次描述MFS患者的胸主動脈瘤、夾層和二尖瓣異常; N. Engl. J. Med. 286, 804–808 (1972))。夾層是主動脈內(nèi)層(內(nèi)膜)的撕裂，允許血液進入主動脈壁并通過壁的中間層(介質)裂開，導致主動脈各層分離或夾層(圖1)。A型主動脈夾層與高發(fā)病率和死亡率相關，在接受主動脈手術之前，很大一部分MFS患者死于主動脈夾層或破裂并發(fā)癥，其中大多數(shù)在45歲前死亡(N. Engl. J. Med. 286, 804–808 (1972); N. Engl. J. Med.300, 772–777 (1979))。目前，正確診斷和治療MFS患者的胸主動脈瘤可預防大多數(shù)急性A型主動脈夾層，自20世紀70年代以來，MFS患者的預期壽命接近普通人群(Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995); Circulation 91, 728–733 (1995).;Genet. Med. 21, 1683–1690 (2019))。值得注意的是，< 10%的MFS患者存在B型夾層，其起源于左鎖骨下動脈的入口遠端，通常沿降主動脈向下傳播( J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254(2015))。這些夾層的急性致死性低于A型夾層，但與顯著并發(fā)癥和高死亡率相關。重要的是，B型夾層通常發(fā)生時，夾層起始處的降主動脈無實質性擴大，這些患者通常在B型夾層時出現(xiàn)主動脈根部擴大（Ann. Cardiothorac. Surg. 6, 633–641 (2017).）。

圖1 MFS患者的主動脈根動脈瘤和急性主動脈夾層。

主動脈解剖圖，并附主動脈根部動脈瘤照片(a部分)。馬凡綜合征(MFS)患者存在容易發(fā)生A型主動脈夾層的主動脈根部動脈瘤(b部分和c部分)。B型主動脈夾層也是疾病譜的一部分(d部分)。

Nat. Commun. 12, 2628 (2021)

除胸主動脈疾病外，在大多數(shù)患者中，MFS還累及多個其他器官和組織。事實上，MFS的臨床診斷需要識別存在于全身的特征，并且可以在進行或不進行FBN1致病變異體的基因檢測的情況下進行（J. Med. Genet. 47,476–485 (2010).）。最突出的MFS系統(tǒng)特征包括; 異位晶狀體和骨骼異常，包括身材高大、手臂和腿過長、關節(jié)異常柔韌(包括足弓下垂)、脊柱異常彎曲(脊柱側凸)和胸骨突出(隆突胸)或凹陷(漏斗胸)（Annu. Rev.Med. 51, 481–510 (2000)）在過去的二十年里，人們認識到了MFS的其他相關特征，包括肺萎陷(氣胸；即，在肺和胸部之間的胸膜空間中的空氣的異常聚集)、異常鋸齒狀的髖關節(jié)窩(髖臼前突)、椎管的腰段的增大(硬腦膜擴張)和皮裂紋(stretch marks，striae)（Genet.Med. 21, 1683–1690 (2019)）。

因為患者大多數(shù)身體器官和結構都受到MFS的影響，所以了解單個蛋白原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的改變?nèi)绾螌е逻@種多效性效應的病理生理學對于確定適當?shù)闹委熤陵P重要。重要的是，對MFS小鼠模型的基礎研究，隨后的分子靶向藥物臨床試驗，為所有胸主動脈疾病患者提供了額外的治療方法（Science 312, 117–121 (2006)；N. Engl. J. Med.371, 2061–2071 (2014)/ 在對小鼠進行的研究中，氯沙坦阻斷胸主動脈瘤形成的效果優(yōu)于標準治療方法β-腎上腺素能受體阻斷劑，在本臨床試驗中，氯沙坦和β-腎上腺素能受體阻斷劑對患有MFS的兒童和青年人的主動脈根部生長具有相似的作用）。

本文后面會涉及：

目前對MFS潛在病理生理學的理解，
對MFS患者的診斷和治療。
重點主要是MFS的主動脈并發(fā)癥，因為如果不采取適當?shù)闹委煼椒ǎ@些并發(fā)癥會導致早產(chǎn)死亡，并且大多數(shù)基礎和臨床研究都集中在MFS的這些特殊并發(fā)癥上，
也對眼和骨骼系統(tǒng)進行了討論。

流行病學

MFS患病率的早期估計是基于巴爾的摩-華盛頓地區(qū)的患者，并在約翰·霍普金斯醫(yī)院進行評估。這一估計產(chǎn)生了明顯偏倚，患病率為~ 1/4，000–6，000(Orphanet.J. Rare. Dis. 10, 153 (2015))。從1986年開始，國際專家提出了MFS的診斷標準。第一套標準是1986年在柏林制定的(Am. J. Med. Genet. 29, 581–594 (1988))。這些標準的制定主要是為了幫助臨床醫(yī)生確定哪些患者應被歸類為患有該疾病。然而，幾項研究使用這些標準試圖確定患病率，結果如下:

北愛爾蘭為每10萬人1.5例，
丹麥為每10萬人4.6例，
蘇格蘭東北部高達每10萬人6.8例(Acta Paediatr. 86, 947–952 (1997))。

所有這些數(shù)字都可能高估了患病率，因為臨床標準不斷發(fā)展，且不存在分子確認。世界上許多地區(qū)尚未估計出MFS的患病率，但每個國家和族裔均報告了MFS。

隨著FBN1突變被鑒定為MFS致病基因，1996年建立了新的診斷標準，稱為根特標準(根特I，Ghent I)( Am. J. Med. Genet. 62, 417–426 (1996))。這些更嚴格的標準側重于闡明分子分析的貢獻，當親屬受到影響時診斷家族成員，以及量化多效性特征。努力將MFS與其他具有部分重疊特征的可遺傳疾病區(qū)分開來。隨著FBN1測序的廣泛應用，人們認識到FBN1的罕見變異體易導致一系列疾病，包括但不限于常染色體顯性遺傳的Weill-marcheSani綜合征和肢端發(fā)育不良(acromelic dysplasia，以身材矮小、手短和關節(jié)僵硬為特征的罕見綜合征)，以及孤立的家族性異位晶狀體和在無異位晶狀體和胸主動脈疾病的情況下MFS的骨骼特征(Am. J. Med. Genet. A 123A, 204–207 (2003).; Am. J. Hum. Genet. 89,7–14 (2011); Am. J. Med. Genet. A 126, 284–289 (2004); J. Clin. Invest. 95,2373–2378 (1995).; Circulation 94, 2708–2711 (1996))。2010年對根特標準進行了修改，以強調胸主動脈疾病的重要性，這些修改后的標準是目前使用的標準(根特II/ Ghent II)(J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010).)。

2015年，在丹麥，使用根特II標準在全國范圍的登記和醫(yī)療系統(tǒng)中重新評估了MFS的患病率(Orphanet. J. Rare. Dis. 10, 153 (2015))。人群中共識別出412例MFS患者，其中196例進行了基因檢測，193例有記錄的FBN1突變，表明患病率為6.5/100，000人。該分析的一個缺點是，個體和家族可能因潛在FBN1致病變異體而出現(xiàn)胸主動脈疾病，從而符合MFS的根特II標準，但缺乏骨骼或眼部特征，因此此類人群通常仍未被MFS確診漏診(Am. J. Med. Genet. A 149A, 854–860 (2009); J. Am. Coll. Cardiol.70, 2728–2730 (2017))。當前患病率估計的另一個問題是，個體可以滿足MFS的根特II標準，但在導致可遺傳胸主動脈疾病的其他基因中有突變(Nat. Genet. 36,855–860 (2004)/ 一項基因研究，確定患有胸主動脈疾病和系統(tǒng)性MFS表現(xiàn)的個體可能存在FBN1以外的基因突變；在此研究中，在這些個體中發(fā)現(xiàn)了TGFBR2突變; Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 4, 167–171 (2007))。

符合根特II標準的MFS患者中，約四分之一父母沒有受影響(Mayo Clin. Proc. 89, 34–42 (2014))。這類“散發(fā)”病例的表型通常比遺傳了致病變異體的病例更為嚴重。大多數(shù)重癥新生兒MFS是由FBN1的從頭突變引起的(BMC Pediatr. 16, 60 (2016))。MFS診斷標準的精確度提高導致最初歸類為MFS的某些疾病被識別為不同的疾病。在一些骨骼和主動脈并發(fā)癥與MFS相似的家系中，未發(fā)現(xiàn)FBN1突變，提示MFS存在遺傳異質性(Am. J. Hum. Genet. 53, 46–54 (1993))。隨后，在這些家族中鑒定出TGFBR2(編碼轉化生長因子-β (TGFβ)受體2)錯義突變，并初步歸類為MFS 2(Nat. Genet. 36, 855–860(2004))。發(fā)現(xiàn)TGFBR2突變或轉化生長因子受體1突變的幼兒具有額外的全身特征，包括顱縫早閉(一種發(fā)育早期顱骨融合在一起的先天性缺陷)、發(fā)育遲緩和其他動脈中動脈瘤的風險（Nat. Genet 37, 275–281 (2005)）。這種馬凡樣習慣綜合征伴顱縫早閉和主動脈疾病最初描述于1987年，并被稱為Furlong綜合征（Am. J. Med. Genet. 26, 599–604 (1987)）。該綜合征隨后更名為Loeys-Dietz綜合征，并擴大至包括編碼參與典型TGFβ信號傳導的蛋白的基因突變患者（J. Clin. Invest. 129, 659–675 (2019)；Nat.Genet. 43, 121–126 (2011)；Am. J. Med. Genet. A 161A,2040–2046 (2013).；Am. Coll. Cardiol. 65, 1324–1336 (2015)）。

基于患者樣本或無偏倚的人群登記，數(shù)以千計的個體的大量生物庫將允許估計FBN1中致病性或可能致病性變體的頻率。然而，基于此類數(shù)據(jù)估計MFS的患病率因FBN1變體相關的多種表型而變得復雜。

機制/病理生理學

FBN1致病變異體

FBN1位于15號染色體長臂上，有65個編碼外顯子。誘發(fā)MFS的罕見致病變異體分布在整個基因中(圖2)。迄今為止，已在FBN1中鑒定出近2，000種罕見變異體，其中許多易患MFS。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是ECM微纖維的主要成分（J. Cell Biol. 103, 2499–2509 (1986)；J.Biol. Chem. 266, 14763–14770 (1991).）。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）具有模塊化結構域結構，在其整個序列中重復兩個不同的富含半胱氨酸的結構域。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）含有47個重復的第一個富含半胱氨酸的結構域，其含有6個保守的半胱氨酸殘基，與表皮生長因子具有同源性，稱為EGF樣結構域；在這47個重復的EGF樣結構域中，預測有43個結合鈣（Genomics 17, 476–484 (1993).）。6個半胱氨酸之間形成二硫鍵，從而為這些結構域提供剛性結構。此外，第二個富含半胱氨酸的結構域有7個重復結構域，其中包含8個半胱氨酸殘基，與潛伏性TGFβ結合蛋白(TGFBP模塊)中發(fā)現(xiàn)的結構域具有同源性。最后，纖絲蛋白-1具有富含脯氨酸的結構域和獨特的n-末端和C-末端結構域（Genomics 17, 476–484 (1993).）。錯義變體是最常見的致病突變類型，通常通過以下機制破壞蛋白質中的重復EGF樣結構域:取代或插入對EGF結構域正確折疊至關重要的半胱氨酸；改變與EGF結構域鈣結合有關的殘基；或改變EGF結構域中不具有已鑒定功能的標準位置的甘氨酸（Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)）。約10%的致病變異體破壞規(guī)范剪接供體或受體位點并導致剪接錯誤，從而導致整個EGF樣結構域的框內(nèi)缺失。導致剪接錯誤的變體也可能導致翻譯中的移碼，并且與小的插入、缺失和終止密碼子一起，通過具有過早終止密碼子的突變轉錄物的降解導致單倍體充足性(一個等位基因的蛋白質表達的喪失)；原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺乏是10-15%受影響個體MFS的原因（Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)）。高達7%的MFS致病突變是FBN1的大的或完全的缺失(Mol. Genet. Metab. 112, 171–176 (2014).)。

圖2 FBN1的致病變異體

馬凡氏綜合征(MFS)患者中鑒定出的蛋白原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的結構示意圖，以及編碼原纖維蛋白-1的FBN1突變的數(shù)量和位置；還顯示了導致新生兒MFS的新發(fā)致病變異體的位置。

cbEGF，鈣結合表皮生長因子；EGF，表皮生長因子；LTBP，潛伏性轉化生長因子β結合蛋白；TGFBP，轉化生長因子-β結合蛋白。

突變數(shù)據(jù)于2020年從UMD-FBN1數(shù)據(jù)庫的上次更新中提?。?Hum.Mutat. 22, 199–208 (2003)）。

決定特定MFS表型的FBN1基因型的鑒定，因MFS臨床特征的環(huán)境間和家族內(nèi)差異而變得復雜。最一致和最穩(wěn)健的基因型-表型關聯(lián)是外顯子24-32的新發(fā)錯義突變與稱為新生兒或嬰兒MFS的嚴重早發(fā)MFS的關聯(lián) (BOX 1)（Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)；Am. J. Hum. Genet. 54, 447–453 (1994)；Am. J. Med. Genet. 62, 233–242 (1996).；Eur. J. Hum. Genet. 17, 491–501 (2009)）。雖然新生兒MFS變異體在該地區(qū)聚集，但該地區(qū)大多數(shù)致病變異體(> 75%)不會引起新生兒MFS（Am. J. Hum. Genet. 81, 454–466 (2007)）。FBN1變異體和MFS表型的其他表型-基因型關聯(lián)如下:破壞半胱氨酸的FBN1致病變異體在表現(xiàn)為異位晶狀體的MFS患者中更常見（Am. J. Hum. Genet. 81, 454–466 (2007)；Am. J. Hum. Genet. 65, 1007–1020 (1999)）、和異位晶狀體不太常見，在MFS患者中骨骼特征更明顯，其病因變異導致翻譯提前終止（Genet. Med. 23,1296–1304 (2021)；Am. J. Hum. Genet. 71, 223–237 (2002)）。

BOX 1新生兒或嬰兒MFS:MFS表型譜的重度端

新生兒或嬰兒馬凡氏綜合征(MFS)是MFS表型譜中最嚴重的一組。出生時或1歲前常出現(xiàn)或進展的心血管特征為（Pediatr. Res. 69, 265–270 (2011).；Am. J.Dis. Child. 141, 1179–1182 (1987).）：

嚴重二尖瓣脫垂伴中度至重度二尖瓣反流、
相當大的主動脈根部擴張、
左心室擴張、
可能的心室功能障礙、
充血性心力衰竭癥狀
發(fā)育不良。

新生兒MFS的其他特征包括:

異常早老(an abnormal progeroid，類似于早衰)和惡病質(身體消瘦伴體重和肌肉質量損失)外觀，
顯著的蜘蛛樣指(arachnodactyly，蜘蛛狀手指，即長而細的手指)，
長頭癥（dolichocephaly），
皮膚松弛，
耳朵皺縮，
上顎拱起，
小頜(或下頜發(fā)育不全，下頜比平時小的狀況)，
指屈曲畸形(camptodactyly，手指永久彎曲)，
屈曲攣縮(彎曲的關節(jié)不能伸直)，
關節(jié)過度伸展，
前胸畸形，
肌肉發(fā)育不全，
肺部疾?。ǚ未笈荨⒎文夷[和明顯的肺氣腫）
巨角膜/megalocornea
異位晶狀體/ ectopia lentis

許多這些特征可在出生時出現(xiàn)，因此建議使用在經(jīng)典MFS中不常見但在新生兒MFS中常見的兩個臨床特征(先天性肺氣腫和二尖瓣和/或三尖瓣反流)來定義新生兒MFS（Am. J. Med. Genet. A 139, 1 (2005).）。用于確認新生兒MFS的第三個特征是受影響的兒童在由外顯子24-32定義的FBN1有限區(qū)域有從頭突變(錯義和框內(nèi)缺失)( Clin. Genet. 55, 110–117 (1999)；Am. J.Hum. Genet. 54, 447–453 (1994).)。在這些兒童中，瓣膜問題無情地進展并導致充血性心力衰竭。盡管病例報告和非常小的系列病例表明該人群預后不良，早期死亡的可能性很高，通常是由于心力衰竭，但早期二尖瓣手術和心臟移植的預后提高（Pediatrics 86, 888–895 (1990)；Am. J. Perinatol. 36, S74–S76 (2019)；Pediatr. Neonatol. 59, 211–213 (2018)；CaseRep. Pediatr. 2017, 8952428 (2017)；horac. Cardiovasc.Surg. 53 (Suppl. 2), S146–S148 (2005).）。

原纖維蛋白-1（fibrillin-1）在組織中的功能

原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是一種大型ECM結構蛋白，可聚合形成稱為微纖維的結構。微纖維采用組織特異性結構，為經(jīng)歷持續(xù)拉伸和反沖的組織(如動脈、肺和皮膚)提供強度和穩(wěn)定性，但也存在于可變形組織(如軟骨膜、鞏膜和角膜)中。在發(fā)育和生長過程中，彈性蛋白沉積在微纖維束上，因此，一些組織中的微纖維與彈性蛋白纖維密切相關。

與含原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的微纖維相關的其他蛋白，包括潛伏性TGFβ結合蛋白(LTBPs)（MatrixBiol. 47, 3–12 (2015)）。含原纖維蛋白1的微纖維儲存并調節(jié)TGFβ家族中的生長因子，包括TGFβ和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Matrix Biol. 47, 3–12 (2015)；J. Biol. Chem.283, 13874–13888 (2008)；J. Cell Physiol. 213, 326–330 (2007).）。LTBPs是一個蛋白質家族，通過使TGFβ分泌、將其導向ECM中的特定位點并參與其激活來調節(jié)TGFβ活性（EBS Lett. 517, 277–280 (2002).；Matrix Biol.47, 44–53 (2015).）。轉化生長因子β由與復合物結合的細胞分泌，該復合物包括其二聚前肽(稱為潛伏期相關肽，或LAP)和三種LTBPs之一（J. Cell Physiol. 227, 3828–3836 (2012)）。在ECM中，LTBP1或LTBP4的C末端區(qū)域與共價連接的非活性TGFβ一起，與原纖維蛋白-1（fibrillin-1）N末端附近的四個結構域相互作用(J. Biol. Chem. 278,2750–2757 (2003)；J Biol. Chem. 284, 16872–16881 (2009))。與原纖維蛋白-微纖維支架結合，與LTBP結合的LAP需要一個激活步驟來釋放活性TGFβ肽。例如，傷口中的肌成纖維細胞通過整合素介導的肌成纖維細胞收縮激活ECM中的TGFβ（J. Cell Biol. 179, 1311–1323 (2007).）。

胸主動脈疾病

主動脈是一種具有獨特結構的彈性動脈，能夠承受因心臟搏動性血流產(chǎn)生的終生生物力學力。人胸主動脈的厚中間層由> 50層交替的彈性薄層(主要由彈性蛋白組成)和平滑肌細胞(SMCs)組成，它們賦予主動脈壁彈性和強度并提供結構支撐以承受這些生物機械力(圖3)（Science 344,477–479 (2014)）。在MFS患者中，主動脈顯示彈性蛋白纖維斷裂和缺失，SMCs密度降低，蛋白聚糖沉積增加61。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是來自彈性片層的微纖絲延伸部分中的主要蛋白，其斜向錨定于SMCs細胞表面上的局灶性粘連(也稱為致密斑塊)，因此將SMCs連接至片層的彈性蛋白纖維 (圖3)（Cardiovasc. Pathol.30, 6–11 (2017)）。然后，局灶性粘連中的整合素受體與SMCs內(nèi)含肌動蛋白和肌球蛋白的收縮單元相連，從而使彈力蛋白和SMCs之間的機械力得以傳播。因此，預測這種彈性蛋白-收縮單元設計可協(xié)調SMC的收縮和彈性張力，以響應脈動血流對主動脈施加的機械應力。有趣的是，具有易患遺傳性胸主動脈疾病突變的基因通常會破壞彈性蛋白-收縮單元的組成部分（Science 344, 477–479 (2014)；Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 9, 283–302 (2008)；Circ. Res. 116, 1448–1461 (2015).；Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 37, 26–34 (2017)）。MFS患者的FBN1突變導致SMCs和其他細胞合成或分泌原纖維蛋白-1（fibrillin-1）減少，或破壞原纖維蛋白-1（fibrillin-1）聚合為微纖維，從而潛在地減少彈性蛋白纖維中的微纖維與SMC收縮單元之間的連接（N. Engl. J. Med. 323, 152–159(1990)；J. Clin. Invest. 89, 79–86 (1992)）。

圖3:原纖維蛋白-1（fibrillin-1）在主動脈中的作用。

人主動脈由50層以上的彈性薄片和平滑肌細胞(SMC)組成(請注意，為簡單起見，僅顯示了幾層)。彈性蛋白纖維有斜向延伸，頂端有微纖維，連接SMC細胞表面的局灶性粘連，然后連接SMC收縮單位；這些結構被稱為彈性蛋白-收縮單位。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是連接微纖維的主要蛋白。改變易患遺傳性胸主動脈疾病的基因會破壞彈性蛋白收縮單元中的主要蛋白。研究集中于過度的轉化生長因子-β(TGF-β)和血管緊張素II信號通路作為胸主動脈疾病驅動因素的作用。最近的研究表明，TGFβ信號丟失是胸主動脈疾病的主要驅動力，但信號增加可能在疾病進程的晚期發(fā)揮作用。

LAP，潛伏期相關肽；LTBP，轉化生長因子β結合蛋白。

來自動物模型的見解

MFS的基因工程小鼠模型已用于研究FBN1突變體與胸主動脈疾病之間的聯(lián)系。MFS小鼠模型包括但不限于缺乏原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1/小鼠、產(chǎn)生20%正常水平的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1mgR/mgR小鼠，以及產(chǎn)生等量的野生型原纖維蛋白-1（fibrillin-1）和由攜帶破壞已在MFS患者中鑒定的EGF樣結構域中半胱氨酸的錯義突變的Fbn1等位基因編碼的突變原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的Fbn1C1041G/+小鼠（Science 312, 117–121 (2006).；Nat. Genet.17, 218–222 (1997)；Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 3819–3823(1999).；J. Clin. Invest. 114, 172–181 (2004).）。在這些小鼠模型中，原纖維蛋白-1（fibrillin-1）產(chǎn)生的破壞程度與主動脈疾病的嚴重程度相關。例如，F(xiàn)bn1小鼠在出生后生命的前2周內(nèi)死亡，而Fbn1mgR/mgR小鼠在6個月大時死亡，兩者都是由于胸主動脈夾層（J. Biol. Chem. 281, 8016–8023 (2006)）。相比之下，F(xiàn)bn1C1041G/+小鼠表現(xiàn)出主動脈根部動脈瘤緩慢增大，但這些動脈瘤很少進展為夾層或破裂，而MFS患者的主動脈根部動脈瘤在未進行手術修復的情況下進展為A型夾層。在Fbn1mgR/mgR主動脈中，電子顯微鏡分析顯示SMCs和與原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺乏相關的彈性蛋白纖維之間失去連接(Circ. Res. 88, 37–43

(2001))。

在Fbn1C1041G/+小鼠中進行的初步研究基于其下游靶標(即活化的磷酸化SMAD2 (pSMAD2))在肺和主動脈中的水平升高，鑒定出過量的TGFβ信號傳導(Science 312, 117–121 (2006).; Nat. Genet. 33, 407–411 (2003))(圖3)。由泛轉化生長因子β中和抗體(TGFβ-NAb)抑制的TGFβ可防止動脈瘤形成，并使中位SMC中的pSMAD2水平正?；?。在慢性腎功能不全和心肌病的動物模型中，氯沙坦(一種用于治療高血壓的血管緊張素II受體阻滯劑(ARB))已顯示可阻斷TGFβ信號，因此在Fbn1C1041G/+小鼠中可用于阻斷TGFβ信號(J. Hypertens. 23, 1895–1903 (2005); Circulation 103, 789–791 (2001))。一項研究顯示，在Fbn1C1041G/+小鼠中，氯沙坦在預防主動脈瘤方面與TGFβ-NAb一樣有效，并且比護理標準β腎上腺素能受體阻斷更有效(Science 312, 117–121 (2006))。

進一步的研究質疑了在MFS小鼠模型中過度激活TGFβ是主動脈疾病的主要驅動因素的假設，以及氯沙坦的有效性是否僅僅是TGFβ抑制的結果。

首先，SMAD2可能被TGFβ或血管緊張素II信號激活(J. Clin. Invest. 90, 456–461 (1992); Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 38, 588–591 (2018))在接受氯沙坦或轉化生長因子β-NAb治療的MFS小鼠中，無法區(qū)分轉化生長因子β和1型血管緊張素II受體(AT1R)激活的貢獻。

第二，F(xiàn)bn1mgR/mgR小鼠中從幼年(出生后第16天)開始的TGFβ信號的中和加速而不是減輕了主動脈瘤的形成，導致更早的夾層和死亡(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015)/由于氯沙坦治療用于阻斷TGF-β信號傳導并防止主動脈根部生長，本研究進一步探討了TGF-β信號傳導在MFS小鼠模型中的作用，并表明早期阻斷該信號傳導途徑是有害的，并導致早期因夾層而死亡)。同樣，F(xiàn)bn1C1039G/+小鼠以及其他動脈瘤小鼠模型的SMC中TGFβ信號的遺傳敲除會加重而非減輕主動脈病理學(Nat. Genet. 44, 922–927 (2012).; J. Clin. Invest. 124, 755–767(2014).; J. Am. Heart Assoc. 6, e004968 (2017).)。

第三，在Fbn1mgR/mgR小鼠中，氯沙坦治療未預防動脈瘤形成和主動脈破裂，表明其他AT1R非依賴性信號通路被激活(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015).)。

最后，也可能是最重要的一點，參與典型TGFβ信號通路的基因的功能喪失突變，包括TGFβ受體(TGFBR2和TGFβ1)、下游信號分子(SMAD3)和TGFβ配體(TGFβ2)的突變，會導致人類可遺傳的胸主動脈疾病(Nat. Genet. 44, 916–921 (2012); Cardiovasc. Res. 88, 520–529 (2010);J. Med. Genet. 49, 47–57 (2012); Circ. Res. 109, 680–686 (2011))。因此，對突變時易患胸主動脈疾病的基因的研究和小鼠研究有力地支持了這樣一種假設，即丟失而不是過多的TGFβ信號是胸主動脈疾病的驅動力。

隨后的研究進一步確定了TGFβ和Ang II信號在Fbn1mgR/mgR小鼠胸主動脈疾病中的作用。如上所述，在疾病早期阻斷年輕動物的轉化生長因子β信號會惡化主動脈結局，而在疾病晚期進行治療會減弱病情(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 35,911–917 (2015))?；谶@些觀察結果，改變了治療策略，以便盡早連續(xù)給予AT1R拮抗劑，隨后在稍后時間點給予TGFβ-NAb。這種聯(lián)合策略有效預防了主動脈并發(fā)癥，結果將AT1R和TGFβ信號異常與MFS小鼠模型中疾病進展的不同階段聯(lián)系起來。對血管緊張素II信號傳導作用的進一步研究確定，在Fbn1C1039G/+小鼠中，血管緊張素II I型受體At1ar(被氯沙坦阻斷)的遺傳失活不會減輕動脈瘤形成，并且該發(fā)現(xiàn)提出了氯沙坦可能獨立于靶向AT1R發(fā)揮其治療作用的有趣可能性( Am. J. Pathol. 188, 574–585 (2018))。在內(nèi)皮At1ar失活的Fbn1mgR/mgR小鼠中動脈瘤形成減輕這一事實意味著血管緊張素II受體信號是主動脈疾病的一個顯著決定因素，最有可能通過內(nèi)膜-中膜通訊起作用(Thromb. Vasc. Biol. 38, 588–591 (2018))。

隨著額外的突變基因被鑒定為可遺傳的胸主動脈疾病，SMCs的異常機械傳感已成為一種可能的疾病機制。原纖維蛋白-1（fibrillin-1）是彈性層微纖維延伸至主動脈介質中SMCs的主要蛋白，這些連接在Fbn1mgR/mgR小鼠中被破壞( Circ. Res. 88, 37–43 (2001))。與SMC收縮-彈性蛋白單元的結構是對主動脈結構完整性重要的功能和結構元件的假設一致，許多易患胸主動脈疾病的改變基因破壞了該單元的其他組成部分(圖3)（Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.37, 26–34 (2017).；Annu. Rev. Med. 68, 51–67 (2017)；Circ. Res. 124, 588–606 (2019)）。此外，根據(jù)主動脈的單細胞RNA測序，預測SMCs中的局灶性粘附信號會被影響彈性蛋白-收縮單元組分的遺傳改變所破壞，并且與野生型小鼠相比，局灶性粘附信號是Fbn1C1039G/+小鼠中SMCs中改變最大的途徑（Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 40, 2195–2211 (2020)）。因此，機械信號在主動脈疾病中起作用，在MFS小鼠模型中進行的研究也表明，由于潛在的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺陷，心肌病的病因改變了機械信號（J Clin. Invest. 124,1329–1339 (2014)；JCI Insight 2, e91588 (2017)；Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 309, H1516–H1527 (2015)）。

MFS小鼠模型中的胸主動脈疾病與其他信號通路的改變有關，這些改變尚未像TGFβ和血管緊張素II信號通路那樣得到充分探索。在從MFS患者移植的SMC和MFS小鼠模型的主動脈中，活性氧(ROS)水平均升高（Thromb. Vasc. Biol. 35, 960–972(2015)；Free Radic. Biol. Med. 118, 44–58 (2018)；Vasc. Pharmacol. 52,37–45 (2010)）。有趣的是，MFS小鼠模型和另一種可遺傳胸主動脈疾病模型Acta2小鼠均顯示ROS水平和NADPH氧化酶4活性升高，同時彈性蛋白收縮單元破裂（Free Radic. Biol. Med.118, 44–58 (2018)；Circ. Res. 120, 1903–1915 (2017)）。ROS可激活p38MAPK信號通路，該通路已在Fbn1mgR/mgR小鼠和源自含有FBN1突變的誘導多能干細胞的SMC中被激活（J. Biol. Chem. 284, 5630–5636 (2008)；Nat. Genet. 49, 97–109 (2017)）。Fbn1C1039G/+小鼠的主動脈擴張也可通過阻斷金屬蛋白酶活性或caspase驅動的SMC凋亡而減弱（Circ.Res. 102, e73–e85 (2008)；Thromb. Vasc. Biol. 35,146–154 (2015)）。在MFS小鼠模型中，改變microRNAs的表達，特別是阻斷調節(jié)細胞凋亡和ECM重建的miR29b，可以減少動脈瘤的形成（Circ. Res. 110, 312–324 (2012)）。與活動正常的Fbn1C1039G/+小鼠相比，中度有氧運動已顯示出可減弱Fbn1C1039G/+小鼠的主動脈生長（J. Am. Heart Assoc. 6,e006438 (2017)）。這些發(fā)現(xiàn)表明，在MFS小鼠模型的臨床前研究中，這些減輕胸主動脈疾病的額外治療靶點需要通過MFS患者的臨床研究進一步探索（Annu. Rev. Med. 68, 51–67(2017)；Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 39, 126–136(2019)）。

總之，盡管對MFS疾病機制進行了深入研究，但胸主動脈疾病的確切分子發(fā)病途徑仍未知，可能涉及主動脈中細胞與主動脈上生物力學力之間的復雜相互作用85。此外，對小鼠的治療效果不能預測MFS患者的治療成功。值得注意的是，進行此類研究可能有益于所有胸主動脈疾病患者，因為FBN1的常見基因改變會增加普通人群患胸主動脈疾病的風險，這表明FBN1驅動的途徑會導致所有胸主動脈疾病患者患病（Nat. Genet. 43,996–1000 (2011)/ 這項研究表明，在一般人群中，最有可能通過FBN1發(fā)揮作用的15q21.1常見基因變異與胸主動脈疾病相關，表明MFS中主動脈疾病和人群中胸主動脈疾病的共同發(fā)病機制）。

骨骼異常

與MFS相關的嚴重骨骼異常突出了原纖維蛋白-1（fibrillin-1）和微纖維在骨形成和功能中的關鍵作用，盡管它們代表了骨骼基質的低豐度成分。Fbn1mgR/mgR小鼠模型是第一個描述嚴重脊柱后凸(上背部向前倒圓)和肋骨過度生長(與MFS相關的骨骼特征)的模型(Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 3819–3823(1999))。在MFS小鼠中進行的研究顯示，這些突變動物的骨骼表型與獨特的病理生理學機制之間存在相關性，這些機制反映了生長和代謝期間原纖維蛋白-1（fibrillin-1）支架對TGFβ信號傳導的上下文貢獻(J. Bone Min. Res. 31, 86–97 (2016); Matrix Biol. 52-54, 191–197(2016))。

使用外顯子19–24內(nèi)部缺失的突變Fbn1等位基因的雜合體評估了小鼠遺傳背景對駝背的作用，駝背在129/Sv背景的小鼠中比在C57BL/6背景的小鼠中更明顯。有趣的是，在該小鼠模型中，組織中Fbn1表達的水平與脊柱后凸呈負相關，脊柱后凸的程度與胸主動脈瘤和夾層相關（PLoS ONE 5, e14136 (2010)）。

眼部表現(xiàn)

含原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的微纖維在正常眼內(nèi)普遍存在。然而，在人類眼部結構中，原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的量有所不同。纖絲蛋白-1主要存在于睫狀體小帶中，其從睫狀體延伸至晶狀體的赤道區(qū)域，使晶狀體在眼睛中居中，并將收縮力從睫狀肌傳遞至晶狀體以進行調節(jié)（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 8337–8344 (2013)）。由于潛在的FBN1突變，這些小帶中缺乏原纖維蛋白-1（fibrillin-1），這很可能是MFS患者異位晶狀體的原因。

在虹膜、施累姆氏管壁、整個鞏膜和周圍角膜的上皮下區(qū)域以及角膜基質中也發(fā)現(xiàn)了原纖維蛋白-1（fibrillin-1），但在玻璃體中不存在。MFS患者的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）缺乏也會導致角膜直徑增大、瞳孔縮小(瞳孔過度收縮)和虹膜發(fā)育不全（Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 54, 8337–8344 (2013).；Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 39, 84–93 (1998)；Arch.Ophthalmol. 113, 103–109 (1995)；Exp. Eye Res. 132,198–207 (2015)）。

在小鼠中進行的研究試圖確定導致眼部表現(xiàn)的原纖維蛋白-1（fibrillin-1）產(chǎn)生細胞。非色素性睫狀體上皮(NPCE)細胞中Fbn1的條件性敲除對睫狀小帶有深遠影響（Dis. Model Mech. 12, dmm037283 (2019)）。僅從這些NPCE細胞中刪除Fbn1導致小鼠模型在3個月大時出現(xiàn)異位晶狀體，眼睛長度和體積增加，隨后出現(xiàn)白內(nèi)障。因此，從眼睛的一種細胞類型中刪除Fbn1概括了MFS眼部并發(fā)癥的關鍵方面。

診斷、篩查和預防

表現(xiàn)

MFS患者通常會被轉診，以根據(jù)是否存在一種或多種骨骼特征、異位晶狀體或胸主動脈疾病進行診斷，或接受家族成員致病變體的檢測。骨骼特征通?？捎糜谠\斷。如果骨骼或眼部并發(fā)癥未能及時診斷，無癥狀和未檢出的主動脈根部動脈瘤最終可能演變?yōu)榧毙灾鲃用}夾層，夾層表現(xiàn)是導致診斷的另一個特征。在某些情況下，直到個體出現(xiàn)急性主動脈夾層時才診斷出MFS，這促使對FBN1進行測序并隨后鑒定致病變異體【J. Am. Coll. Cardiol. 70, 2728–2730 (2017)；Hum.Mol. Genet. 26, 4814–4822 (2017)】。

MFS影響所有種族，但根據(jù)種族和人種的具體特征，可能有不同的表現(xiàn)形式。主要描述了歐洲裔成人的骨骼表現(xiàn)，但未廣泛描述其他人種的骨骼表現(xiàn)。重要的是，據(jù)報告，患有MFS的西班牙和亞洲患者盡管表現(xiàn)出與歐洲裔MFS患者相同程度的眼部和主動脈并發(fā)癥，但缺乏實質性的骨骼表現(xiàn)【Am. J. Cardiol. 103, 1146–1148 (2009)；Eur.J. Med. Genet. 53, 80–84 (2010)】。因此，由于骨骼特征，這些個體不太可能被轉診至可能的MFS。

MFS的診斷標準最近一次修訂是在2010年，稱為Ghent II型疾病分類(BOX 2)。修訂后的標準強調了心血管表現(xiàn)的存在，并納入了FBN1測序【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)；Clin. Genet. 81, 433–442 (2012)】。該標準強調，具有提示其他綜合征特征的個體，如Loeys-Dietz綜合征、Shprintzen-gold Berg綜合征、先天性攣縮性蛛腳樣指趾/congenital contractural arachnodactyly）、家族性胸主動脈瘤和夾層以及血管Ehlers-Dan los綜合征，需要通過基因檢測排除這些診斷【Swiss Med.Wkly 150, w20189 (2020)】(表1)。值得注意的是，在評估骨骼過度生長的GhentII標準中MFS的診斷特征，如漏斗胸畸形和脊柱側凸，在個體完成骨骼生長之前可能無法完全表現(xiàn)【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)】。

表1 馬凡綜合征鑒別診斷

MFS，馬凡氏綜合征。

a在沒有MFS系統(tǒng)特征的情況下，F(xiàn)BN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3和TGFB2的遺傳變異可導致可遺傳的胸主動脈疾病。

導致可遺傳胸主動脈疾病的基因的遺傳檢測panel通常是診斷MFS患者最有用和最經(jīng)濟的選擇。這些panel對包括FBN1在內(nèi)的所有被確定為胸主動脈疾病易感基因進行測序，通常還包括對基因重復和缺失的評估。由于MFS的特征與Loeys-Dietz綜合征的特征有很大重疊，因此這些panel可以通過鑒定FBN1中的致病變異體來確認MFS的診斷是正確的(Nat. Clin. Pract. Cardiovasc.Med. 4, 167–171 (2007))。

BOX 2 Ghent II標準

除主動脈疾病、異位晶狀體和家族史以外，用于馬凡綜合征的診斷的全身特征

腕、拇指體征(3分)
腕部或拇指標志(1分)
前胸畸形(2分)
后腳/畸形/Hind foot deformity (2分)
氣胸(2分)
硬腦膜擴張癥/Dural ectasia (2分)
髖臼前突/Protrusio acetabuli (2分)
上部量或下部量減少，指間距/身高比例增加(1分)
肘部伸展減少(1分)
面部特征:長頭癥/dolichocephaly、眼球內(nèi)陷/ enophthalmos、眼瞼裂下斜/downslanting palpebral fissures、顴骨發(fā)育不全和頜后畸形/ malar hypoplasia and retrognathia (如果五個特征中有三個出現(xiàn)，則1分)
除妊娠或肥胖外的皮裂紋(1分)
近視> 3屈光度(1分)
二尖瓣脫垂(1分)

系統(tǒng)特征的總分用于診斷標準。

馬凡綜合征診斷需要：

主動脈根部擴張伴異位晶狀體
主動脈根部擴張伴FBN1突變
主動脈根部擴張，全身評分≥7分(見上文)
異位晶狀體伴已知引起升主動脈擴張的FBN1突變
馬凡綜合征(MFS)及異位晶狀體家族史
MFS家族史，全身評分≥7分(見上文)
·MFS和主動脈根部擴張家族史

主動脈表現(xiàn)

與MFS相關的最常見主動脈事件是主動脈根部(最靠近心臟的主動脈段)擴張。主動脈根部擴張通常是對稱的，且僅限于主動脈根部，至少在疾病進展開始時是如此。主動脈根部擴張具有診斷價值，但必須使用列線圖(包括年齡、性別、身高和體重)調整正常主動脈根部直徑(見下文主動脈成像)。主動脈根部擴張通常出現(xiàn)在最終診斷為MFS的患者的首次超聲心動圖檢查中，即使是在嬰兒期進行【Eur. J. Hum.Genet. 17, 491–501 (2009)；Registry. Circ. Cardiovasc.Genet. 10, e001647 (2017)；Am. J. Cardiol. 99, 406–409(2007).】。因此，任何接受MFS評估的患者(兒童或成人)均應接受超聲心動圖檢查。接受藥物治療的兒童主動脈根部的預期平均增幅為~0.5–0.8mm/年，但在一年內(nèi)也可能高達3 mm(N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Arch. Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020)；Pediatr. Cardiol. 40, 393–403 (2019) )。在成人中，平均主動脈根部生長較低，范圍為0.3-0.7mm/年，其中男性和基線時主動脈根部較大者生長速度最快，且速度因治療方案而異【Heart 100, 126–134 (2014)；Eur. Heart J. 40,2047–2055 (2019)；Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet 394, 2263–2270 (2020)；J. Am.Coll. Cardiol. 72, 1613–1618 (2018)】。因此，MFS個體中主動脈的生長速率大于一般人群中未受影響個體(每年0.1 mm)中主動脈的正常生長速率【J. Magn. Reson. Imaging 39, 360–368 (2014)】。

除診斷外，主動脈根部擴大的程度也攜帶重要的預后信息，特別是主動脈夾層的風險【J. Magn. Reson.Imaging 39, 360–368 (2014)】。主動脈根部直徑是考慮預防性主動脈根部手術以預防急性升主動脈夾層的主要標準【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)；Circulation121, e266–e369 (2010)/ 第一個胸主動脈疾病治療指南，為胸主動脈疾病患者（包括MFS患者）的胸主動脈疾病臨床和外科治療制定了標準】。除了主動脈根部(也稱為Valsalva竇)的直徑之外，推薦預防性主動脈手術的標準還包括主動脈擴張率、主動脈根部最小擴張的主動脈夾層家族史和主動脈回流的嚴重程度(心臟主動脈瓣滲漏，導致心室舒張期間血液反向流動)。在成人中，當主動脈根部直徑大于5.0 cm時，主動脈回流通常會成為一個問題，因此，在診斷延遲、失訪且發(fā)現(xiàn)主動脈根部直徑較大或不遵守至少每年一次影像學檢查建議的患者中可能會觀察到主動脈回流。需要進一步研究的主動脈夾層的其他潛在風險因素是主動脈僵硬度增加和動脈迂曲度增加，動脈迂曲度是導致動脈扭曲或扭曲的動脈異常延長【Circulation 124, 388–396 (2011)；Int. J.Cardiol. 194, 7–12 (2015)；Am. J. Hypertens. 22,971–979 (2009)；Am. J. Cardiol. 121, 1094–1101 (2018)】。以下事實強調了在具有MFS骨骼特征和主動脈根部增大的個體中確認分子診斷的重要性:潛在突變基因可能告知給定主動脈直徑下的主動脈夾層風險，例如，具有TGFBR2突變的Loeys-Dietz綜合征患者在主動脈根部較低直徑下的主動脈夾層風險較高【Am. J. Hypertens. 22, 971–979 (2009)；Int.J. Cardiol. 171, 56–61 (2014)；Heart 103, 1795–1799(2017)】。未來，患者的特異性FBN1突變可能是建議早期手術的標準，但目前的數(shù)據(jù)不足以做出這一建議【Heart 103, 1795–1799 (2017)；Circ. Genom.Precis. Med. 11, e002058 (2018)】。重要的是，MFS女性患者的妊娠會增加主動脈根部的生長速度，增加主動脈夾層的風險(Box 3)。

MFS患者中可觀察到管狀升主動脈擴張，且?guī)缀蹩偸桥c主動脈根部實質性擴張相關。管狀主動脈的額外擴張被認為表明主動脈夾層的風險高于單獨主動脈根部擴張【J. Am. Coll. Cardiol. 22, 1470–1476 (1993)；Circulation120, 2541–2549 (2009)】。在MFS患者中，管狀升主動脈水平的主動脈擴張很少大于主動脈根部，而這種表現(xiàn)在與二葉主動脈瓣(主動脈瓣有兩個小葉而不是三個)相關的主動脈擴大患者中更常見【Circulation 120, 2541–2549 (2009)】。累及主動脈弓或降主動脈、胸腹主動脈和腹主動脈的原發(fā)性(非夾層)動脈瘤在MFS患者中相對不常見【Ann. Thorac. Surg. 81, 2063–2078 (2006)；Ann.Vasc. Surg. 40, 294.e1–294.e6 (2017)】。

升主動脈的最大直徑(無論位于根部還是管狀升主動脈)用于確定預防性修復動脈瘤的時間，以預防急性A型主動脈夾層。當主動脈根部上方的主動脈內(nèi)層(內(nèi)膜)出現(xiàn)撕裂，血液進入主動脈壁并延伸至主動脈中層(中間層)時，就會發(fā)生A型夾層，從而通過主動脈壁中的假腔建立血流。在大多數(shù)患者中，夾層可進一步向上傳播至升主動脈的遠端部分，并繼續(xù)向下傳播至降主動脈?；蛘?，血液可向近端剝離并破裂進入心包袋，大多數(shù)因剝離而突然死亡的人死于心包填塞【Am. Heart J. 162, 474–479 (2011)】。

MFS患者也有起源于不同的主動脈部位的主動脈夾層的風險，就在左鎖骨下動脈(主動脈弓的一個分支，通向大腦)起點的遠端，并沿降主動脈進展，稱為B型夾層(圖1)。這些夾層較不常見，可引起猝死，且在夾層起始部位幾乎不增大。B型夾層可出現(xiàn)需要手術的并發(fā)癥，包括導致癱瘓和截癱的脊髓動脈灌注不良、導致腹痛的內(nèi)臟動脈灌注不良和主動脈破裂。在MFS患者中，B型夾層的初次就診頻率低于預防性動脈瘤修復或A型夾層【Genet. Med. 23, 1296–1304 (2021)】。然而，觀察到預防性修復后B型主動脈夾層的發(fā)生率正在增加【J. Am. Heart Assoc. 8,e011402 (2019)】。已經(jīng)認識到的B型主動脈夾層的一些風險因素包括先前對根部和/或升主動脈進行的預防性手術【J. Am. Coll. Cardiol. 65,246–254 (2015)；】，降主動脈直徑> 27 mm【J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】和肺動脈的擴張【J. Clin. Med. 8, 1848 (2019)】。此外，主動脈迂曲指數(shù)>1(主動脈長度與主動脈起點和終點之間的直線距離之比)會使B型夾層的風險增加12.1倍【Int. J. Cardiol. 194, 7–12 (2015)】。由于B型夾層可發(fā)生于主動脈根部直徑正常的MFS患者或主動脈根部預防性修復后，因此應在所有MFS患者中推行預防主動脈夾層的建議(避免等長運動和使用β-腎上腺素能受體阻滯劑治療，如下所述)【Eur. Heart J. 32, 443–449 (2011)】。

BOX 3 妊娠和MFS

妊娠被認為是普通人群女性和馬凡氏綜合征(MFS)女性主動脈夾層的危險因素【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)；Circulation121, e266–e369 (2010)；JAMA Cardiol. 6, 58–66 (2021)】。主動脈夾層的風險存在于妊娠期間(主要是妊娠晚期)和產(chǎn)后幾個月內(nèi)【JAMA Cardiol. 6, 58–66 (2021)；J. Am. Heart Assoc. 5, e004052(2016)；Heart 105, 1725–1731 (2019)】。然而，在一般人群中妊娠相關的夾層是罕見的【JAMA Cardiol. 6, 58–66 (2021)；Am. J.Obstet. Gynecol. 173, 1599–1606 (1995)；BMJ Open 5,e008318 (2015)；Eur. Heart J. 26, 914–920 (2005)】。在MFS婦女中，夾層風險與妊娠主動脈根部擴張率增加有關【Int. J. Cardiol.136, 156–161 (2009)】。在大多數(shù)報告有夾層的患者中，MFS的診斷未在主動脈夾層之前做出【JAMA Cardiol. 6, 58–66(2021)】。因此，MFS的漏診是妊娠相關夾層的一個重要風險因素，并強調了診斷和家庭成員級聯(lián)評估的關鍵作用【J. Am. Heart Assoc. 5, e004052 (2016)】。重要的是，患有MFS的婦女應在妊娠前接受遺傳咨詢和心血管評估。主動脈直徑仍然是夾層的一個風險因素，目前正在考慮妊娠的MFS女性患者的護理建議是基于主動脈根部直徑。然而，與妊娠相關的B型夾層可能在沒有實質性主動脈擴張的情況下發(fā)生【Heart 105, 1725–1731 (2019)；JAMA Cardiol.6, 58–66 (2021)】。當主動脈根部最大直徑< 4.0 cm時，妊娠相關A型夾層的風險被認為較低，前提是在整個妊娠和產(chǎn)后期間使用β-腎上腺素能受體阻滯劑。當主動脈根部直徑> 4.5 cm時，妊娠前應考慮預防性保留瓣膜的主動脈根部置換術【Eur.Heart J. 39, 3165–3241 (2018)】。當直徑在4.0和4.5 cm之間時，將根據(jù)具體情況作出決定。重要的是，主動脈根部置換并不能完全消除妊娠期間夾層的風險【Heart 105, 1725–1731 (2019)；AJP Rep. 8,e234–e240 (2018)】。當主動脈根部直徑< 4.0 cm時，陰道分娩是可能的，除了通常的適應癥外，當主動脈直徑> 4.5 cm時，應主要考慮剖腹產(chǎn)。在某些情況下，建議在足月前擇期分娩，以減輕血流動力學壓力，并應考慮使用區(qū)域麻醉加快第二產(chǎn)程，以防止血壓峰值【Eur. Heart J. 39, 3165–3241 (2018)】。最后，盡管β-腎上腺素能受體阻滯劑與妊娠相容，但不應在妊娠期間使用血管緊張素II受體阻滯劑，因為其對發(fā)育中的胎兒有潛在危害【Hypertension 60,444–450 (2012)】。

心臟表現(xiàn)

MFS還與累及心臟的并發(fā)癥有關。主動脈瓣環(huán)拉伸(圖1)由于主動脈根部增大可能引起小葉/瓣葉接合不良，其中小葉在瓣膜閉合時不能接合在一起，以及主動脈瓣膜回流。這種表現(xiàn)常合并主動脈瓣尖脫垂和瓣尖連合穿孔(卵圓形孔)。在MFS患兒(< 18歲)中進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，中度至重度主動脈瓣反流是主動脈根部生長和心血管事件(例如死亡、主動脈夾層和心臟瓣膜或主動脈根部手術)的獨立預測因素【Arch. Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020)】。隨著保留瓣膜的主動脈根部置換技術的引入，主動脈瓣反流已成為確定預防性手術閾值時需要考慮的一個重要特征【Eur. Heart J. 38, 2739–2791 (2017)】。

二尖瓣脫垂(Mitral valve prolapse ，MVP)和二尖瓣反流(mitral valve regurgitation，MVR)是MFS患者的既定并發(fā)癥。MFS成人患者MVP的估計患病率為40–68%(而普通人群為1–2%)【Semin.Thorac. Cardiovasc. Surg. 5, 11–16 (1993)；J. Clin. Med.8, 2079 (2019) 】。MVP存在于約32-38%的MFS (<18歲)兒童中，且患病率隨年齡增長而增加【Pediatr. Cardiol. 34, 991–998 (2013)；J. Am. Soc.Echocardiogr. 26, 657–666 (2013)】。在一大群MFS兒童和年輕人中，MVP在女性中的患病率高于男性【Am. Heart J. 165, 828–835 (2013)】。在MFS新生兒中，重度MVP伴中度至重度MVR是出生時的主要并發(fā)癥【Am. J. Med. Genet. 62, 233–242 (1996)；KoreanJ. Pediatr. 59, 59–64 (2016)】。

一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，MFS患者發(fā)生二尖瓣相關臨床事件(心內(nèi)膜炎、手術和心力衰竭)的風險增加28%，而特發(fā)性MVP患者的風險增加13%【Am. J. Cardiol. 105, 1836–1841 (2010)】。發(fā)生事件時MFS患者的年齡也顯著低于與MFS無關的MVP患者(35歲對65歲)。退行性二尖瓣疾病導致的嚴重二尖瓣反流可能在MFS個體中成功修復，但在一般人群中，這通常是比相同手術更復雜的手術【J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 148, 1020–1024 (2014)】。最近，發(fā)現(xiàn)二尖瓣環(huán)分離(mitral annulus disjunction, MAD)在MFS患者中非常普遍。MAD是嚴重疾病的標志物，包括較年輕時的主動脈事件和需要修復的二尖瓣疾病【Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaginghttps:///10.1093/ehjci/jeaa324 (2020)】。因此，檢測到MAD可能表明需要進行密切的臨床隨訪。

患有MFS的兒童和成人會出現(xiàn)肺動脈擴張，且與主動脈根部擴張、既往主動脈根部手術、左心室射血分數(shù)降低和肺動脈收縮壓升高相關【Pediatr. Cardiol. 40, 393–403 (2019)；J. Am.Soc. Echocardiogr. 26, 657–666 (2013)；Pediatr. Cardiol.39, 1194–1199 (2018)；Heart 87, 470–471 (2002)；Genet. Med. 14, 922–927 (2012)；Am. J.Ophthalmol. 177, 144–149 (2017) 】。肺根擴張的臨床并發(fā)癥很罕見，可能僅與相關的肺動脈壓力升高有關。

在死亡的MFS患者中，5–30%的原因是心力衰竭【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)/臨床研究表明，預防性外科手術修復主動脈根部動脈瘤以預防A型主動脈夾層可以降低MFS患者的死亡率;Circulation 132, 2118–2125 (2015)】。根本原因是嚴重的瓣膜功能障礙和固有的心肌功能障礙。不同系列中報告的“馬凡心肌病/Marfan cardiomyopathy”患病率介于3%至68%之間【Eur. J. Heart Fail. 12, 1085–1091(2010).】。輕度心肌病通常不會隨時間演變，但如果出現(xiàn)額外的血流動力學觸發(fā)因素(如瓣膜功能障礙和/或主動脈根部置換)，則可能導致不利的病程【Am. J. Ophthalmol. 177, 144–149 (2017)；Ann.Thorac. Surg. 83, 1691–1695 (2007)】。幾項研究發(fā)現(xiàn)，終末期心力衰竭需要對MFS患者進行心臟移植【Ann. Thorac. Surg. 83, 1691–1695 (2007)；BMJCase Rep. 2015, bcr2015211138 (2015)】。

患有MFS的兒童和成人易患室上性和室性心律失常(即心跳不規(guī)則)，這并不總是與瓣膜異常有關【Am. J. Dis. Child. 139,273–276 (1985)；PLoS ONE 8, e81281 (2013)】。三項研究發(fā)現(xiàn)，在7-9%的MFS患者中存在危及生命的室性心律失常，在高達4%的患者中存在心臟驟停，這很可能是由心律失常引起的【PLoS ONE 8,e81281 (2013)；Int. J. Cardiol. 167, 2539–2545 (2013)；J. Am. Coll. Cardiol. 41, 329–332 (2003)】。如上所述，與潛在內(nèi)在心肌功能障礙的可能關聯(lián)得到以下發(fā)現(xiàn)的支持:血清NT-proBNP水平升高(由于心肌損傷而升高)是MFS患者致心律失常事件的最強獨立預測因子【PLoS ONE 8,e81281 (2013)；Int. J. Cardiol. 167, 2539–2545 (2013)】。

骨骼表現(xiàn)

MFS與三種病理生理過程導致的實質性肌肉骨骼異常有關。

首先，管狀骨/tubularbones的生長被放大，導致手指(蜘蛛偶蹄)、腿(導致不成比例的高身材/長骨畸形))和肋骨(導致漏斗胸或隆突)伸長(圖4)。

其次，韌帶松弛會導致關節(jié)活動過度，尤其是手指、肩膀、膝蓋和腳踝，以及進行性脊柱畸形(脊柱側凸)。

第三，部分區(qū)域進行性畸形導致髖關節(jié)凹陷(髖臼前凸)，腰椎和神經(jīng)孔變薄變寬(硬膜擴張)。此外，大多數(shù)患者發(fā)生退行性關節(jié)炎早于預期【Genet. Med. 21,1683–1690 (2019)】。

圖4:馬凡綜合征的臨床表現(xiàn)。

馬凡綜合征(MFS)的主要表現(xiàn)。脊柱側凸或脊柱彎曲(a部分)。胸壁畸形，如漏斗胸(b部分)。如陽性拇指體征(c部分)和腕關節(jié)體征(d部分)所示，為蜘蛛狀手指畸形。異位晶狀體(e部分)。胸骨旁長軸切面經(jīng)胸超聲心動圖顯示的主動脈根部動脈瘤(f部分)。

Pyeritz, R. E. in Principles and Practice of Medical Genetics 6th Ed. Ch. 153 (eds Rimoin, D. L., Pyeritz, R. E. & Korf, B. R.)(Elsevier, 2013)；Eur. J. Hum. Genet. 15, 724–733(2007)

眼部表現(xiàn)

MFS患者的眼部表現(xiàn)因突變和所導致的疾病嚴重程度而異。具有MFS典型特征的患者在10歲前發(fā)生晶體性和/或軸向近視，應轉診至眼科醫(yī)生處進行近視評估。如果單眼或雙眼晶狀體脫位，應根據(jù)Ghent II標準懷疑并確診MFS(BOX 2)【J. Med. Genet. 47, 476–485 (2010)】。在無晶狀體脫位、角膜直徑增大、角膜散光、瞳孔縮小(瞳孔過度收縮)和虹膜發(fā)育不全的情況下，可提示MFS的診斷。約60%的MFS患者在其一生中會發(fā)生晶狀體脫位，其中大多數(shù)患者在十幾歲時被診斷出，此時眼球生長已完成，但晶狀體脫位可能發(fā)生在70-80歲晚期(圖4)。角膜散光和晶狀體散光都很常見且嚴重【Am.J. Ophthalmol. 177, 144–149 (2017)】。繼發(fā)于弱視(lazy eye/廢用導致弱視)的斜視可能在出生后10歲內(nèi)出現(xiàn)，因為晶狀體脫位通常是不對稱的，導致偏好受影響較輕的眼睛。由此導致的同眼弱視很少是深層次的，可以通過仔細的屈光評估和眼鏡或隱形眼鏡來逆轉【Arch. Ophthalmol. 113, 103–109 (1995)】。早老性白內(nèi)障是MFS患者的常見并發(fā)癥【Brain Res. Mol. Brain Res. 12,195–202 (1992)】。開角型青光眼和視網(wǎng)膜脫離是導致MFS患者視力喪失的并發(fā)癥【Retina 22, 423–428 (2002)】。

在MFS最嚴重形式(新生兒MFS)的患者中，眼球通常在出生時增大，角膜直徑增大。在罕見患者中，開角型青光眼在出生后幾年內(nèi)即可觀察到。瞳孔會縮小，防止微球形晶狀體脫垂到前房，瞳孔阻滯罕見?？捎^察到高達30屈光度的高度近視；它通常由晶狀體和軸向近視組成【Trans. Am.Ophthalmol. Soc. 79, 684–733 (1981)】。

年齡相關表現(xiàn)

除了老齡化的典型后果外，隨著MFS患者預期壽命的增加，MFS的“新”表現(xiàn)也變得越來越明顯【Genet.Med. 21, 1683–1690 (2019)】。其中一些表現(xiàn)的潛在發(fā)病機制尚不清楚。當這些“新”問題出現(xiàn)時，MFS患者(及其醫(yī)生)通常會感到驚訝。在許多情況下，此類問題的患病率和進展速度尚未得到充分研究，對于大多數(shù)情況，尚未測試有效的治療方法。隨著年齡的增長：

MFS患者的腎臟或肝臟中可能會出現(xiàn)囊腫（充滿液體的）。典型地，這些囊腫是無痛的，不會引起功能問題，并且它們通常是主動脈放射學成像上的偶然發(fā)現(xiàn)【Genet. Med. 9, 208–212 (2007)】。
部分由于口咽肌組織松弛和下頜骨后退，阻塞性睡眠呼吸暫停很常見【Mol. Genet. Genom. Med. 7, e805 (2019).】。通常表現(xiàn)為打鼾，但睡眠呼吸障礙可導致疲勞和精神功能障礙。
在女性中，泌尿生殖器松弛發(fā)生在較年輕的年齡，并產(chǎn)生所有的典型問題，如尿失禁。可能難以充分管理，令人沮喪。
其他異常提示老年MFS患者并發(fā)癥發(fā)生率增加，但缺乏證實這些觀察結果的數(shù)據(jù)。這些異常包括膽道疾病、膈疝、早產(chǎn)、骨骼肌病、骨密度降低、萎縮性瘢痕、齲齒、顱下頜功能障礙、偏頭痛、認知功能障礙、精神分裂癥、抑郁癥、疲勞和全身性疼痛【Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 17, 883–915 (2019)】。
最后，各個年齡段的MFS患者都有心理社會問題，這些問題會嚴重影響他們的工作-生活平衡、與親戚、朋友和同事的關系以及總體幸福感【Am. J. Med. Genet. A 173, 315–323 (2017)；J.Pediatr. 204, 250–255.e1 (2019); Eur. J. Pediatr. 178, 1883–1892 (2019)】。與大多數(shù)這些新出現(xiàn)的特征一樣，其患病率和嚴重程度尚未得到很好的量化。目前不建議進行具體管理，但咨詢可能是有效的【Clin. Genet. 87, 109–116 (2015)】。任何藥物治療都必須考慮到已經(jīng)用于治療心血管并發(fā)癥的藥物。

診斷

MFS系統(tǒng)特征評估以及胸主動脈和FBN1基因檢測狀態(tài)是診斷MFS的Ghent II疾病分類的基礎【J.Med. Genet. 47, 476–485 (2010).】(BOX 2)。除胸主動脈擴大外，個體存在的全身特征導致綜合評分高達20分。實際上，當考慮診斷時，很少進行放射學成像來識別髖臼前突或硬膜擴張。如果全身評分≥7分，則將其與MFS中常見但在普通人群中罕見的發(fā)現(xiàn)相結合，即異位晶狀體、胸主動脈擴張和/或MFS陽性家族史，即可診斷為MFS。臨床診斷MFS時，對FBN1進行測序以確定致病變異體并非必須。然而，F(xiàn)BN1測序可確保MFS系統(tǒng)特征和胸主動脈疾病不是其他基因致病變異的結果；例如，TGFBR2或TGFBR1(表1)。對MFS進行臨床診斷的一個關鍵注意事項是，胸主動脈疾病和異位晶狀體的存在足以對MFS進行診斷，并且基本上始終是由于潛在的FBN1突變。在無MFS家族史的情況下，需行主動脈擴張術或存在已知可導致主動脈疾病的FBN1突變，以進行MFS診斷。

已確定FBN1中的“神秘”致病性罕見變異體(未通過標準遺傳診斷研究鑒定的變異體)會導致MFS，包括內(nèi)含子中間的罕見變異體(即，遠離剪接供體和受體位點)，這些變異體導致內(nèi)含子序列被剪接到FBN1轉錄物中，并且由于突變轉錄物的無義介導的衰變而具有單倍體充足性【J. Hum.Genet. 53, 1007–1011 (2008)】。功能性研究對于識別這些隱性突變是必要的，但只有在研究環(huán)境中才能獲得。已鑒定出純合或復合雜合FBN1突變，這些突變可能導致/也可能不會導致MFS更早發(fā)作和更嚴重的并發(fā)癥【Hum. Mutat. 31, E1915–E1927(2010)；J. Med. Genet. 54, 100–103 (2017)】。

主動脈成像

評估主動脈根部的直徑對許多患者MFS的診斷以及一旦診斷出急性主動脈夾層就進行預防都至關重要。經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)在MFS患者的診斷、隨訪和治療中起著至關重要的作用。由于其可用性、可靠性和不需要放射或造影劑，TTE是用于識別和連續(xù)隨訪根部和升主動脈生長的初始成像工具。關鍵的超聲心動圖測量是主動脈根部直徑(在Valsalva竇水平)。在成人中，通過胸骨旁長軸視圖，使用舒張末期且垂直于主動脈長軸的前緣到前緣慣例，標準地執(zhí)行該測量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】(圖5)。85-90%的MFS患者出現(xiàn)該節(jié)段擴張【Circulation 52, 651–657 (1975)】，主動脈根部和升主動脈的直徑是預測A型夾層的最佳危險因素(圖5)。當考慮年齡、性別和體表面積時，如果最大主動脈直徑大于在正常人群中獲得的參考值，則診斷為主動脈根部擴張。已經(jīng)開發(fā)了各種具有正常上限或z-score方程(反映與平均值的兩個標準偏差的分數(shù))的列線圖【Am. J. Cardiol. 114, 914–920 (2014)；Am. J. Cardiol. 110, 1189–1194 (2012)；Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 18, 167–179 (2017)；Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 15, 415–422 (2014)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 166–172 (2016)】，但臨床界的共識是當身體質量指數(shù)高于或低于正常范圍時,使用Campens等人提出的列線圖【Am. J. Cardiol. 114, 914–920 (2014)】，以及Devereux等人提出的方法【Am. J. Cardiol. 110,1189–1194 (2012)】。成人z評分≥2分或兒童z評分≥3分被視為異常【Circulation121, e266–e369 (2010)】。

圖5 MFS個體中胸主動脈疾病的影像學表現(xiàn)

胸主動脈MRI顯示主動脈根部動脈瘤(雙箭頭)(a部分)。

主動脈根部動脈瘤CT血管造影圖像(d、e和f部分)的三維重建(b部分)。

使用矢狀位和冠狀位圖像采集雙斜位主動脈圖像以實現(xiàn)與主動脈血流垂直的方法，可得到經(jīng)校正的主動脈腔真實橫向圖像。使用MR圖像上舒張末期的尖點至尖點直徑測量主動脈根部動脈瘤(雙箭頭虛線)；實心雙箭頭表示主動脈根部的最大直徑(c部分)。

MFS，馬凡氏綜合征。

在兒童中，使用“兒科方法”進行主動脈測量，該方法測量收縮期結構上的內(nèi)壁至內(nèi)壁距離，如美國超聲心動圖學會在兒科人群中推薦的方法【J. Am. Soc. Echocardiogr. 23, 465–495 (2010)】。為了確定兒科患者是否存在主動脈根部擴張，應使用經(jīng)驗證的z評分算法，將擴張定義為z評分≥2【Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 18, 167–179 (2017)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 34, 185–192 (2021)；Comparability of different Z- score equationsfor aortic root dimensions in children with Marfan syndrome. Cardiol. Younghttps:///10.1017/S1047951121001311 (2021)】。值得注意的是，兒童的z評分可能因模型而異，必須注意參考人群。例如，包括幼兒在內(nèi)的一些模型只包括極少數(shù)<10歲的兒童，并且依賴外推法。此外，z評分在患有肥胖癥或嚴重體重不足的患者中可能不準確，因為該算法是基于體表面積的【Eur. Radiol. 25, 872–882 (2015)】。在這些情況下，醫(yī)師還應考慮使用理想體重計算z評分，或計算主動脈根部比率，即主動脈根部直徑(單位為毫米)除以患者高度(單位為厘米)乘以100，比率≥18.0表明主動脈根部擴張，但這種方法尚未在幼兒中得到驗證【Eur. Heart J. 35, 2873–2926 (2014)】。

在MFS初步診斷時，通常建議進行CT或MRI輔助成像，以確認TTE測量的主動脈大小準確，并評估遠端升主動脈、主動脈弓和降主動脈段，這些部位很少會擴大或慢性夾層。TTE在一些MFS患者中提供的圖像不佳，主要是當存在明顯的胸部變形且可能需要進行CT和MRI檢查時。CT和/或MRI在兒童診斷時并非普遍獲得，但如果TTE欠佳、主動脈尺寸接近手術閾值、主動脈生長迅速或懷疑近端主動脈外有疾病，則建議使用CT和/或MRI。初始監(jiān)測后，建議在6個月時進行成像，以評估主動脈根部腫大率。如果主動脈直徑保持穩(wěn)定且< 45 mm，則年度主動脈成像是合理的。對于快速增大或主動脈直徑> 45mm的患者，應更頻繁地進行重復主動脈成像【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28,119–182 (2015).】。當TTE不能用于主動脈年度成像時，首選MRI而不是CT，以限制輻射暴露。

與選擇性主動脈成像和監(jiān)測不同，當懷疑為急性主動脈夾層時，急診增強CT是最常進行的成像研究，診斷夾層的準確率> 95%【JAMA283, 897–903 (2000)】。此外，CT和TTE聯(lián)合檢查可為主動脈夾層及其并發(fā)癥的診斷提供最佳信息【Nat. Rev. Cardiol. 10, 477–486 (2013)】。

重要的是要了解不同成像模式之間主動脈測量值的差異，尤其是在多模式成像隨訪和手術干預之前。如上所述，美國超聲心動圖學會建議在成人中進行舒張末期(心臟收縮前)直徑的回聲前緣到回聲前緣（leading edge to leading edge）指標測量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】；但是，建議兒童在收縮中期(心室收縮的心動周期時間)測量內(nèi)緣至內(nèi)緣（inner edge toinner edge）直徑【J. Am.Soc. Echocardiogr. 23, 465–495 (2010)】。然而，這些方法之間的主動脈直徑測量值的差異很小【J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 166–172 (2016)】。在護理從兒科診所過渡到成人診所的患者時，應考慮這些差異(BOX 4)。

在整個年齡范圍內(nèi)，通過CT和心臟MRI獲得最大主動脈直徑的建議是在舒張末期按內(nèi)邊緣至內(nèi)邊緣測量【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28, 119–182 (2015); AJR Am. J. Roentgenol.200, W581–W592 (2013)】。幾項研究表明，當TTE作為參考值時，CT和心臟MRI上的“尖至連合”直徑系統(tǒng)性地低估了主動脈擴張的平均值2–3mm【J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 819–826 (2016); Circ. Cardiovasc.Imaging 1, 104–113 (2008)】。因此，大多數(shù)組采用最大“交點-交點（cusp to cusp）”直徑，因為它最接近TTE獲得的最大主動脈直徑【Int. J. Cardiol. 184, 22–27 (2015)】。當向主動脈根部遠端測量時，避免主動脈的傾斜成像也很重要，因為這會高估最大直徑【Ann. Thorac. Surg. 92, 904–912 (2011)】。

BOX 4 MFS從兒科護理向成人診治過渡

馬凡綜合征(MFS)患者從兒科護理成功過渡到成人護理至關重要。過渡期患者需要考慮的主要問題包括:父母對患者的責任變更；將從兒科改為成人相關醫(yī)務人員；對醫(yī)療保險的需求；精神健康紊亂的風險，尤其是抑郁和焦慮；運動指導(從以學校為基礎的限制過渡到改變生活方式)；藥物治療依從性問題風險增加；使用酒精、煙草、大麻或其他受管制或非法物質；和計劃生育，包括安全避孕、婦女的生殖風險和子代的MFS風險。

在實際過渡到成人護理之前，父母和醫(yī)務人員應該考慮這些問題。兒科醫(yī)務人員應與成人醫(yī)務人員有穩(wěn)定的聯(lián)系，或有一個在整個年齡范圍內(nèi)提供連續(xù)護理的機構，其結構/運行機制應便于以一致的方式管理差異。兒科實踐應記錄如何從影像學研究中獲得主動脈測量值，并記錄初始診斷標準，包括基因檢測結果。接收新青少年或年輕成人的成人醫(yī)師應密切審查兒科記錄，并考慮主動脈測量的差異。

自我管理的定義是個人自我指導地參與終身監(jiān)測和自我護理，以促進健康。患者應在十幾歲早期就參與上述主題的討論，以優(yōu)化其慢性病的自我管理【Qual. Health Res. 18, 441–457 (2008)；Pediatrics129, e473–e485 (2012)】。已為慢性病患者制定了正式的過渡方案，并已證明可提高依從性和就診頻率，但仍需研究其長期療效【J. Adv. Nurs. https:/// 10.1111/jan.14801 (2021)；BMJ Open 10, e033535 (2020)】。這些過渡期計劃現(xiàn)在對MFS患者越來越常見，希望能減輕過渡期內(nèi)發(fā)現(xiàn)的增加的疾病負擔【Health Educ. Behav. 37, 133–150 (2010)；Cardiovasc.Diagn. Ther. 8, 698–704 (2018)】。

篩查

MFS診斷應觸發(fā)MFS家族成員評估，通過檢測致病FBN1致病變異體的存在(即位點特異性檢測)可最有效地完成評估?；蛘?，可對家庭成員進行體格檢查、主動脈成像和眼部檢查。MFS的常染色體顯性遺傳預測，MFS患者50%的后代也會受到類似的影響。大多數(shù)MFS患者只有一位受影響的父母，因此其兄弟姐妹受影響的風險為50%。如果父母雙方均未受到影響，則兄弟姐妹患MFS的風險很低，但由于FBN1致病變異體存在種系嵌合的可能性，因此該風險并非為零。針對MFS的額外級聯(lián)測試基于家族譜系。

美國心臟協(xié)會(AHA)關于競技運動員心血管異常篩查的建議包括特定部分，以識別家族史(以及任何50歲前意外猝死家族史)中是否存在MFS，并在參與前體檢時評估是否存在MFS的典型體征【Circulation 115, 1643–1655 (2007)】。在美國的一些州，參加高中體育運動的體檢表格特別列出了一些MFS特征性體征(脊柱后側凸、高拱腭、漏斗胸、蜘蛛狀手指、過度松弛、近視、MVP和主動脈瓣關閉不全)的存在。北美主要職業(yè)運動隊的心血管篩查通常包括病史、體格檢查和心電圖(ECG)【Ann. Intern. Med. 145, 507–511 (2006)】。美國只有部分高校對大學生運動員進行超聲心動圖篩查。在北美的主要職業(yè)體育運動中，只有美國國家籃球協(xié)會和美國職業(yè)足球大聯(lián)盟要求運動員進行超聲心動圖檢查。在美國國家籃球協(xié)會進行超聲心動圖篩查期間，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些人主動脈根部擴張，最終被診斷為MFS。

管理

管理MFS患者的急性主動脈夾層風險至關重要，這需要對主動脈進行常規(guī)成像，使用藥物減緩主動脈生長，并在成人主動脈直徑達到5.0 cm時及時對增大的主動脈或動脈瘤進行手術修復。還需要進行常規(guī)眼部檢查，以預防眼部并發(fā)癥，并在出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥時進行治療。

骨骼并發(fā)癥

需要頻繁干預的主要骨骼問題是前胸和脊柱畸形。漏斗胸(胸骨凹陷)很常見，通常不對稱。隨著肋骨的生長，畸形會發(fā)生，一旦生長完成，就會變得不可逆。手術修復的適應癥為具有臨床意義的肺容量減少(用力時呼吸困難)、心血管結構受壓或需要修復升主動脈【J. Pediatr. Surg. 23, 1169–1172 (1988)】。微創(chuàng)入路(Nuss手術)在大多數(shù)患者中是成功的，但在那些畸形最嚴重的患者中，需要插入胸骨后棒，直到骨愈合完成【J.Pediatr. Surg. 45, 193–199 (2010)】。

對于無結締組織病的人，脊柱畸形(脊柱側凸、異常脊柱后凸或脊柱前凸)在骨骼生長過程中發(fā)生，通常隨著成熟而穩(wěn)定。在MFS中，脊柱畸形很常見，可能在骨骼成熟后發(fā)生【Am. J. Med. Genet.109, 100–115 (2002)；J. Bone Joint Surg. Am. 77,867–876 (1995)】。這種進展在嚴重畸形(例如脊柱側彎> 30°)的個體中尤其可能。一個后果是腿的長度不一致。曲率嚴重或快速進展的兒童應考慮使用外部支撐。當曲線進展超過40°時，應考慮脊柱畸形的手術穩(wěn)定，現(xiàn)在可在兒童和青少年中使用可擴張棒進行手術【J.Bone Joint Surg. Am. 77, 867–876 (1995)】。

眼部并發(fā)癥

在過去的幾十年里，由于MFS的DNA診斷和眼科技術的完善，MFS眼部特征的診斷和治療有了顯著改善。診斷為或疑似MFS的患者應每隔一年檢查一次，如果出現(xiàn)并發(fā)癥，則應更頻繁地檢查。MFS中的晶狀體脫位常為不對稱脫位，導致雙眼視力和屈光不正，進而發(fā)展為弱視。如果早期診斷并開出適當?shù)那馓幏?，這種并發(fā)癥是可以預防的?；加蠱FS的個人不禁止使用隱形眼鏡。如果晶狀體脫位到無法通過晶狀體矯正視力的程度，則必須仔細權衡摘除脫位晶狀體的風險、益處和時機。無晶狀體/Aphakic（？without lenses）處方通常耐受良好。應考慮晶狀體切除術和植入人工晶狀體。該手術旨在矯正功能性未矯正視力，通常可延遲至眼睛完全發(fā)育成熟。晶狀體脫位不會對眼睛造成危險；瞳孔阻滯（pupillary block）是非常罕見的，完全脫位的晶狀體在玻璃體腔是很好地容忍；然而，如果完全脫位的晶狀體在玻璃體腔中保留數(shù)十年并且將需要摘除晶狀體，則可能發(fā)生晶狀體分解性(由滲漏的成熟或過成熟白內(nèi)障引起的)青光眼。許多患者一生中從未摘除過晶狀體，但隨著晶狀體脫位的進展，他們的屈光從有晶狀體（phakic）眼轉變?yōu)闊o晶狀體（aphakic）眼。脫位晶狀體的手術摘除和眼內(nèi)植入物的插入應由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行。

高達10%的MFS患者發(fā)生視網(wǎng)膜脫離【Retina22, 423–428 (2002).】，其可能由于鞏膜中原纖維蛋白-1（fibrillin-1）水平的降低而繼發(fā)于眼球的伸長。視網(wǎng)膜脫離需早期診斷，可根據(jù)外科醫(yī)生評估的適應癥，采用激光手術、玻璃體切除術或鞏膜扣帶術進行治療。患者應意識到癥狀(閃光、突然出現(xiàn)飛蚊癥和/或視力模糊)并尋求咨詢。視網(wǎng)膜復位手術成功率高(> 85%)【Retina 20, 358–363 (2000)；Ophthalmic Genet. 38, 34–38 (2017)；OphthalmicSurg. Lasers Imaging Retin. 46, 936–941 (2015)】。

另一種嚴重的眼部并發(fā)癥是青光眼的發(fā)生，30%的患者在其一生中都會出現(xiàn)這種情況【Trans. Am. Ophthalmol.Soc. 79, 684–733 (1981)】。應始終在年度檢查中懷疑青光眼，并且需要積極治療青光眼。它可以在任何年齡發(fā)展，最常見的是伴隨著一個開放的角度。確切的發(fā)病機制尚不清楚。晶狀體溶解性青光眼也很常見。如果看到眼內(nèi)炎癥體征，則應摘除晶狀體，因為這可能是晶狀體溶解性青光眼的原因【Ophthalmic Genet. 38, 34–38 (2017)；Clin.Oral. Implant. Res. 3, 149–161 (1992)】。

對于有輕度MFS表現(xiàn)且因此未確診的患者，植入人工晶體的計劃內(nèi)白內(nèi)障手術可能會變得復雜。術后數(shù)月內(nèi)，小帶可能斷裂，晶狀體囊可能斷裂或晶狀體植入物可能逐漸脫位。輕度受累的患者進行屈光性角膜手術可能是安全的。無長期臨床數(shù)據(jù)。玻璃體正常，與Stickler綜合征(另一種遺傳綜合征)患者的玻璃體相反，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于鑒別診斷【Ophthalmology 86, 1764–1793 (1979)】。

胸主動脈疾病

生活方式的改變

進展為急性A型主動脈夾層的主動脈瘤是MFS患者死亡和發(fā)病的主要原因。定期成像和改變生活方式是保護主動脈的第一步。娛樂性鍛煉(包括低至中等水平的有氧運動)對所有人(包括MFS患者)的身心健康都很重要。一般而言，大多數(shù)MFS患者應通過低強度(有氧)、低影響的體育活動進行定期鍛煉，這些活動可進行調整以滿足其特定需求。建議進行非競爭性運動和以非劇烈速度或以約50%的能力進行的體力活動。建議避免接觸性運動、高強度負重訓練或等長運動。由于主動脈上的切應力可能在急性主動脈夾層形成中起作用，患有MFS的個體不應參加大多數(shù)競技運動以及舉重【J. Am. Coll. Cardiol.66, 2398–2405 (2015)；Circulation 121, e266–e369 (2010).】。

藥物治療

減緩主動脈生長的藥物治療和預防A型夾層的主動脈瘤預防性手術提高了MFS患者的壽命【Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995)；Circulation91, 728–733 (1995)；Mol. Genet. Genom. Med. 6,1114–1123 (2018)】。在小鼠模型中，影響心肌肌力(收縮強度)和時間性(心率)或靶向信號通路的藥物可能會影響這種疾病的自然病程，這些信號通路與MFS的發(fā)病機制有關【N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；N. Engl. J. Med. 330,1335–1341 (1994).】。

β-腎上腺素能受體阻滯劑具有血流動力學效應，可能對胸主動脈瘤疾病有益【Circulation121, e266–e369 (2010)】。這些藥劑可降低心臟的變力狀態(tài)，降低噴出的血液對主動脈的沖擊力，主要用于降低心率和血壓。因此，理論上認為β-腎上腺素能受體阻滯劑治療可使MFS患者獲益，并降低主動脈破裂風險【N. Engl. J. Med. 330, 1335–1341 (1994)】。在嚴重高血壓患者中對這些藥物的早期研究支持了這一證據(jù)【J. Am. Coll. Cardiol. 55, 841–857 (2010)】。當惡性高血壓(即極高血壓)患者接受降壓藥物治療但未改變血壓升高率(dP/dt，或收縮期間左心室腔內(nèi)壓力變化的比率)時，主動脈夾層的風險未得到改善【Br. Med. J. 1, 77–80 (1956)；Circulation 60, 836–849 (1979)】。此外，在火雞或小鼠夾層模型的飼料中加入β-腎上腺素能受體阻滯劑心得安后，存活率提高，主動脈事件減少【Angiology 19,414–418 (1968)】。

在MFS患者中研究β-腎上腺素能受體阻滯劑對主動脈生物力學特性的急性或慢性影響(采用侵入性和非侵入性方法測量)，結果喜憂參半【N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Eur. Heart J.34, 3491–3500 (2013)；Lancet 394, 2263–2270 (2020)；Am. J. Cardiol. 82, 203–208 (1998)；MayoClin. Proc. 88, 271–276 (2013)；Eur. Heart J. 36,2160–2166 (2015)；Eur. Heart J. 37, 978–985 (2016)；Acta Cardiol. 72, 616–624 (2017) 】。在一項長期開放標簽隨機試驗中，對70例MFS年輕患者(納入時平均年齡為15歲)進行了普萘洛爾與無治療的比較【N. Engl. J. Med. 330, 1335–1341 (1994)】。經(jīng)過10年隨訪，接受普萘洛爾治療的患者主動脈根部擴張率低于未接受普萘洛爾治療的患者。一項對MFS患兒使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的回顧性非隨機研究也顯示，與未接受該藥物治療的患者相比，接受治療的患者主動脈擴張減慢【N. Engl. J. Med. 330, 1335–1341(1994)】。在一項對417例MFS患者的研究中，接受β-腎上腺素能受體阻滯劑治療的患者比未接受β-腎上腺素能受體阻滯劑治療的患者生存期更長【J. Am. Coll. Cardiol. 26, 1062–1067 (1995)】。2010年AHA/美國心臟病學會(ACC)胸主動脈疾病指南建議對患有主動脈瘤的MFS患者給予β-腎上腺素能受體阻滯劑治療，以降低主動脈擴張率，并且已建議對患有高血壓和胸主動脈瘤疾病的患者給予β-腎上腺素能受體阻滯劑治療【Circulation 121, e266–e369(2010).】。

在MFS小鼠模型中，氯沙坦可阻止動脈瘤生長【Science 312,117–121 (2006)】。這一發(fā)現(xiàn)導致了在全球范圍內(nèi)使用ARB阻斷MFS患者動脈瘤生長的臨床試驗(表2)。最初，在少數(shù)接受β-腎上腺素受體阻滯劑治療但仍有晚期主動脈根部擴張的MFS年輕患者中進行的非隨機研究顯示，ARB治療(氯沙坦或厄貝沙坦)導致主動脈擴張率顯著降低(3.5mm/年至0.5mm/年)【N. Engl. J. Med. 358, 2787–2795 (2008)】。這些令人鼓舞的結果導致在MFS患者中進行了ARB治療的多次試驗【N.Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet394, 2263–2270 (2020)；ayo Clin. Proc. 88, 271–276(2013)；Eur. Heart J. 36, 2160–2166 (2015)；Eur. Heart J. 37, 978–985 (2016)】 (表2)。在MFS患者中比較ARB和β-腎上腺素能受體阻滯劑的隨機試驗發(fā)現(xiàn)，治療組之間主動脈根部擴張率或臨床事件(包括主動脈手術或主動脈夾層)的差異無統(tǒng)計學意義【Eur. Heart J. 37, 978–985 (2016)；N. Engl.J. Med. 371, 2061–2071 (2014)】。三項大型試驗比較了在MFS患者的基線治療(包括50-86%的患者使用β-腎上腺素受體阻滯劑)中增加ARB的效果【Lancet 394, 2263–2270 (2020)；Eur. Heart J.34, 3491–3500 (2013)；Eur. Heart J. 36, 2160–2166(2015)】。在兩項研究中，在3-5年的隨訪中，增加ARB導致主動脈生長速率降低【Eur. Heart J. 34, 3491–3500 (2013)；Lancet394, 2263–2270 (2020)】，而一項研究顯示，在基線治療中加入ARB時，主動脈生長速率無差異【Eur. Heart J. 36, 2160–2166 (2015)】。即使合并研究，也無法證明對主動脈事件率有影響【Am. J. Cardiol. 128, 101–106 (2020)；Cardiol.Ther. 8, 365–372 (2019)】。這些試驗已多次證實ARB單獨或與β-腎上腺素能受體阻斷劑聯(lián)合使用在MFS患者中對防止主動脈生長的作用，但未發(fā)現(xiàn)ARB治療顯著降低或防止主動脈生長的證據(jù)，如在MFS小鼠模型中所觀察到的【Am. J. Cardiol. 128, 101–106 (2020)】。

表2 Marfan綜合征患者ARB隨機臨床試驗

ARBs，血管緊張素II受體阻斷劑；BB，β-腎上腺素能受體阻滯劑；NS，不顯著。

藥物治療可能適用于兒童，因為研究表明藥物治療會減緩主動脈擴張，并且開始藥物治療的時間越早，效果越好【N. Engl. J. Med. 371, 2061–2071 (2014)；Am. J. Cardiol. 99, 406–409 (2007)；Arch.Cardiovasc. Dis. 113, 40–49 (2020). 】。兒童藥物治療的調整對于達到藥物治療水平很重要。對于β-腎上腺素能受體阻滯劑，滴定目標可包括心率降低20%或目標心率(年幼兒童為70-79次/分鐘(bpm)，年長兒童和青少年為60-69次/分鐘)，同時避免顯著的不良副作用。對于ARB，劑量通常滴定至目標劑量，同時避免不良副作用。青春期前滴定這些藥物的一些策略還包括增加藥物治療，直到發(fā)現(xiàn)主動脈根部z評分下降。

總之，在隨機試驗中，β-腎上腺素能受體阻滯劑和ARB均耐受良好。當選擇其中一種藥物治療MFS患者時，重要的是將劑量滴定至最大耐受劑量。盡管一些專家可能選擇首先使用β腎上腺素能受體阻滯劑進行治療，但另一些專家選擇使用ARB進行治療。許多藥物還同時利用β腎上腺素能受體阻滯劑和ARB來減輕主動脈壁上的血流動力學應力，并可能影響與疾病發(fā)病機制相關的信號通路。需要強調的是，高血壓治療是所有胸主動脈疾病患者的中心目標。

主動脈成像

診斷時需要評估整個主動脈，之后常規(guī)監(jiān)測主動脈根部的生長情況。當記錄了CT或MRI測量的尺寸之間的相關性時，TTE可用于MFS和主動脈根部擴張患者的系列成像隨訪【J. Am. Soc.Echocardiogr. 28, 119–182 (2015).】。然而，當圖像質量不是最佳時，通過ECG門控CT(與ECG波形同步采集數(shù)據(jù))和MRI測得的最大主動脈直徑的再現(xiàn)性優(yōu)于TTE。經(jīng)CT、MRI或TTE檢查直徑變化< 4 mm時，可能無法反映主動脈大小的真實變化【Eur. Radiol. 25,872–882 (2015)；J. Am. Soc. Echocardiogr. 29, 819–826(2016)；Int. J. Cardiovasc. Imaging 29, 479–488 (2013)】(圖4)。歐洲心臟病學會指南建議在主動脈直徑每年增加> 3 mm時進行手術【Eur. Heart J. 35, 2873–2926(2014)】，而AHA指南規(guī)定每年> 5 mm【Circulation 121, e266–e369 (2010).】。在臨床實踐中，這些適應癥很少支持主動脈手術修復，因為MFS患者主動脈根部直徑擴張率隨著時間的推移< 0.5mm/年【J. Am. Coll. Cardiol. 72, 1613–1618 (2018)】。

CT血管造影術(CTA)是測量主動脈直徑的首選技術，需要靜脈注射造影劑以提供支持多平面和3D重新格式化的體積數(shù)據(jù)集【J. Am. Soc. Echocardiogr. 28,119–182 (2015); AJR Am. J. Roentgenol. 200, W581–W592 (2013)】。輻射是MFS患者CTA的主要缺點，需要對其進行終身監(jiān)測。ECG門控低電壓技術可顯著降低電離輻射暴露量，并將潛在的長期危害降至最低。MRI不利用電離輻射，在某些MFS患者中可能是更好的選擇(圖5)。盡管空間分辨率和采集時間低于CTA，但MRI在形態(tài)和動態(tài)方面提供了高質量的主動脈評估，即使沒有靜脈注射造影劑【J.Cardiovasc. Magn. Reson. 15, 33 (2013).；Int. J.Cardiovasc. Imaging 36, 1533–1542 (2020)】

在臨床實踐中，建議至少每3年對成人進行一次CT或MRI重復檢查，作為監(jiān)測的一部分，因為MFS患者可能累及降主動脈或分支血管，并且要確認TTE對升主動脈的測量仍然可靠【Int. J. Cardiol. 167, 2928–2931 (2013)；J.Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)；Eur. Heart J.32, 443–449 (2011)】。主動脈瘤存在于MFS患者中，與年齡和主動脈擴張有關，可獨立預測是否需要進行主動脈手術【J. Am. Coll. Cardiol. 77, 3005–3012 (2021)】(圖5)。MFS和胸降主動脈動脈瘤性擴張的患者需要常規(guī)CT或MRI來監(jiān)測主動脈穩(wěn)定性，因為TTE不能提供該區(qū)域的可靠影像。

正在評估其他成像生物標志物作為MFS不良結局的預測因子。通過主動脈擴張性評估的主動脈生物力學損傷已在主動脈擴張早期的MFS中發(fā)現(xiàn)，并與進行性主動脈擴張相關【Int. J. Cardiol. 171, 56–61 (2014)；Eur.Heart J. 25, 1146–1152 (2004)】。4D血流MRI是一種新興技術，可提供先進的血流信息，如管壁剪應力、血管硬度(基于脈搏波速度)、血流偏心率、脈搏波反射和湍流動能等【Eur. Heart J. 40,2047–2055 (2019)；Am. J. Hypertens. 22, 971–979 (2009)；J. Cardiovasc. Magn. Reson. 21, 63 (2019)；J. Am. Coll. Cardiol. 57, 1511–1522 (2011)；Eur.Heart J. 27, 2588–2605 (2006)】。血流動力學參數(shù)的這種評估可提供手術前后主動脈的有價值信息【J. Am. Coll. Cardiol. 57, 1511–1522(2011)；J. Cardiovasc. Magn. Reson. 21, 63 (2019)】。升主動脈的縱向應變可能是主動脈根部擴張和主動脈事件(如擇期手術和夾層)的一個有用的獨立預測因素【Eur. Heart J. 40, 2047–2055 (2019)】。最后，椎體或主動脈彎曲度是MFS患者心血管不良結局的標志【Circulation 124, 388–396(2011)；Int. J. Cardiol. 194, 7–12 (2015).】。

當需要擇期手術時，進行ECG門控CTA以獲得準確的主動脈形態(tài)測量數(shù)據(jù)，包括準確的主動脈瓣環(huán)和主動脈根部直徑測量值、胸壁異常的識別、手術入路的確定以及冠狀動脈疾病的評估。此外，建議使用TTE監(jiān)測手術治療，特別是David或Yacoub保留瓣膜主動脈手術，以排除實質性殘余主動脈回流，并評估主動脈回流、左心室功能和其他異常(如MVP或實質性二尖瓣回流)的存在和嚴重程度【Circulation 128, S243–S247 (2013)；JACCCardiovasc. Imaging 2, 931–939 (2009)】。擇期主動脈根部置換術后，通常要進行TTE和CT或MRI檢查，以確定6個月或1年內(nèi)的基線主動脈評估。根據(jù)患者特征(如所行手術的類型和其他部位主動脈擴張的程度)對后續(xù)主動脈成像的頻率進行個體化。系列術后隨訪成像應重點關注影響自體主動脈的疾病進展和常見術后并發(fā)癥，包括假性動脈瘤和冠狀動脈吻合口動脈瘤的形成【Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 20, 80 (2018)】。

CT和TTE聯(lián)合檢查是診斷主動脈夾層及其并發(fā)癥的最佳信息【 Nat. Rev. Cardiol. 10, 477–486 (2013)】?；加蠱FS且修復了A型主動脈夾層的患者應接受一系列主動脈成像(包括CT或MRI)，以監(jiān)測主動脈的其余部分。同樣，患有B型主動脈夾層的患者需要常規(guī)的胸部、腹部和骨盆隨訪成像【Circulation 121,e266–e369 (2010)】。對于A型夾層MFS患者，術后的長期結局與導致動脈瘤增大的慢性夾層節(jié)段的夾層和變性程度有關。除MFS和最大主動脈直徑外，位于夾層近端的較大入口撕裂(> 10 mm)可確定患者的高危分組，可從更積極的手術治療中獲益【Circulation 125, 3133–3141 (2012)】。因此，排除大的入口撕裂或大的近端二次溝通是避免隨訪期間假腔進行性實質性擴大的基礎。假腔擴大需要對降主動脈進行手術治療。術中經(jīng)食管超聲心動圖有助于識別真假腔之間的大連通，并有助于確定主動脈置換(包括弓或近端降主動脈)的延伸指征【Circulation129, 1381–1386 (2014)】。

主動脈手術

為預防急性A型夾層而進行的主動脈瘤預防性手術是與MFS患者壽命改善相關的主要因素【Am. J. Cardiol. 75, 157–160 (1995)；Circulation91, 728–733 (1995)；N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313(1999)】。在急性夾層中存活的個體的長期存活率降低，主動脈夾層后重復主動脈手術干預更為常見【Cardiothorac.Surg. 6, 633–641 (2017)；N. Engl. J. Med. 340,1307–1313 (1999)】。因此，主動脈夾層或破裂前進行主動脈瘤手術是治療的目標。在MFS中，許多因素影響主動脈根部瘤修復的手術閾值，其中主動脈直徑是最重要的。2010年ACC/AHA/美國胸外科協(xié)會胸主動脈疾病指南建議在主動脈直徑達到或超過5 cm時進行主動脈根部動脈瘤手術【Circulation 121, e266–e369(2010)】。這些指南基于專家意見和觀察研究。由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生對MFS患者行選擇性主動脈根部置換術非常成功，且手術風險較低【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)】。對于主動脈直徑< 5 cm(但≥4.5 cm)的患者，有多種適應癥可考慮預防性進行主動脈根部瘤手術。這些適應癥可能包括主動脈尺寸相對較小(< 5.0 cm)的主動脈夾層家族史、主動脈快速生長(>每年3 mm，如果使用相同成像技術獲得測量值)、主動脈嚴重反流、二尖瓣手術要求、既往B型主動脈夾層、妊娠愿望以及患者或外科醫(yī)生的愿望(特別是在考慮瓣膜保留根部置換(VSRR)時)。在決定主動脈根部置換術的時間時，患者的年齡、性別、體型和身高也是需要考慮的重要因素。如果主動脈根部的最大橫截面積(單位為平方厘米)除以患者的身高(單位為米)大于10，則胸主動脈疾病指南建議進行手術【Circulation 121, e266–e369 (2010).】。

在732例MFS患者中評估了主動脈直徑≥50 mm個體的預防性手術策略【Circulation 125, 226–232(2012)】。術前主動脈夾層的風險隨著主動脈直徑的增加而增加:直徑< 40 mm時為0.09%；0.1%，直徑40–44mm；0.3%，直徑45–49mm；1.33%，直徑50–54mm；和8.14%，直徑55–59mm。在MFS患者的一項觀察性研究中，在2195個患者年隨訪期間發(fā)生了11例主動脈事件(死亡和主動脈夾層)【Ann. Thorac.Surg. 109, 1850–1857 (2020)】。主動脈事件的風險與主動脈直徑有關:每年0.2%，直徑< 40mm；直徑為40–44mm時，每年0.3%；直徑為45–49mm的，每年1.3%；和5.2%，直徑≥50 mm【Ann.Thorac. Surg. 109, 1850–1857 (2020)】。主動脈事件率也與身體大小相關，在主動脈大小指數(shù)較高(主動脈大小除以身體表面積)的個體中觀察到較高的事件率【Ann. Thorac. Surg. 109, 1850–1857 (2020)】。

目前尚無關于何時在兒童中進行主動脈根部置換的指南，但一些專家建議在大多數(shù)兒童中使用與成人相同的指南【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 157, 1100–1109(2019)】。在下列任何情況下，主動脈根部直徑< 50 mm的個體可能需要進行干預:計劃進行另一次心臟手術，主動脈根部直徑< 50 mm有夾層家族史，或者非常年輕的患者(即< 5歲)主動脈根部直徑達到40 mm【Circulation 121, e266–e369 (2010)】。年輕患者的大多數(shù)家庭似乎選擇保留瓣膜手術以避免出血并發(fā)癥和終生抗凝治療。

MFS患者主動脈根部置換手術通常包括兩個主要步驟之一:復合主動脈瓣移植(CVG；也稱為Bentall手術)和使用再植入(David)技術的VSRR手術【N.Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)；J. Am. Coll.Cardiol. 66, 1445–1453 (2015)】。在某些情況下，進行VSRR或CVG置換的決定是在手術期間檢查主動脈瓣小葉時確定的。VSRR的理想患者主動脈根部相對較小(< 55 mm)，不超過輕度主動脈反流，手術檢查顯示尖點正常【J. Am.Coll. Cardiol. 66, 1445–1453 (2015)】。當小葉有較大穿孔或重度鈣化和瘢痕時，可首選主動脈瓣置換術。如果VSRR被認為不合適，CVG將被追捕。

CVG包括用人工瓣膜(通常為機械瓣膜)和人工聚對苯二甲酸乙二醇酯/prosthetic polyethylene terephthalate (滌綸/Dacron)移植物替換主動脈瓣，并將活動的冠狀動脈再次植入移植物中。主動脈通常從瓣膜置換到升主動脈的中遠端。該手術的主要優(yōu)點是瓣膜和移植物的突出、長期耐久性【N. Engl. J. Med. 340, 1307–1313 (1999)】。使用機械主動脈瓣時，需要使用華法林進行終身抗凝治療，以管理長期風險，如瓣膜相關血栓形成或栓塞、抗凝相關出血風險和感染性心內(nèi)膜炎。利用再植入(David)技術的VSRR術是一種外科手術，其中主動脈被替換并且人造移植物被縫合到延伸到升主動脈的左心室流出道中，并且天然主動脈瓣被再植入在移植物內(nèi)【J. Am. Coll. Cardiol. 66, 1445–1453 (2015)】。冠狀動脈被移動并縫合到移植物中。VSRR的優(yōu)點是不需要抗凝治療。VSRR主要關注的是修復的持久性和需要再次手術的主動脈瓣反流發(fā)生的可能性【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 147, 1758–1767.e4 (2014).】。單中心短期和中期結果顯示，主動脈瓣嚴重反流的發(fā)生率相對較低，需要再次手術，尤其是當VSRR手術由專業(yè)外科醫(yī)生進行時【J. Am. Coll. Cardiol. 66,1445–1453 (2015)】。Marfan患者研究登記處的主動脈瓣手術結果納入了2005年至2010年在北美、南美和歐洲19個中心接受MFS治療的316名非隨機患者。在此研究中，VSRR組中7%的患者在1年前出現(xiàn)中度或重度主動脈瓣關閉不全【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 147, 1758–1767.e4 (2014).】。后期隨訪對于評估該隊列中的自然史非常重要。

已經(jīng)開發(fā)了一種新的技術來加固(而不是替換)MFS患者的主動脈根部動脈瘤，稱為個性化主動脈根部外支持(the personalized external aortic rootsupport， PEARS)【J. Am. Coll. Cardiol. 72, 1095–1105 (2018)】。PEARS手術包括在主動脈根部和升主動脈周圍手術植入患者特異性個體化網(wǎng)狀支架，以防止進一步擴大、剝離或破裂。移植物固定在冠狀動脈和升主動脈近端，通常不需要體外循環(huán)。該手術已在162例MFS患者中進行，這些患者的主動脈直徑在40至55 mm之間，且不超過輕度主動脈回流【J. Am. Coll. Cardiol. 72, 1095–1105 (2018)】。在對接受PEARS治療的前30例MFS患者(平均年齡33±13歲，平均主動脈直徑45±2.8mm，平均隨訪6年)的研究中，主動脈直徑或主動脈反流程度無具有統(tǒng)計學意義的變化【Heart 100, 969–975 (2014)】。但在向MFS患者推薦該手術之前，需要此治療方法的長期結果數(shù)據(jù)。

MFS擇期根置換后，長期管理包括繼續(xù)藥物治療和對整個主動脈進行常規(guī)影像學監(jiān)測?；颊呷杂谢歼h端主動脈疾病(B型夾層和動脈瘤形成)的風險。在258例MFS急性主動脈夾層患者中，64%為A型夾層，36%為急性B型夾層【 Cardiothorac.Surg. 6, 633–641 (2017).】。值得注意的是，44%的患者既往接受過心臟手術。在600例MFS患者中，54例為B型夾層，平均年齡36±14歲【J.Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】。在這54人中的30人(56%)中，B型夾層是第一個主動脈并發(fā)癥。重要的是，先前擇期主動脈根部置換術是隨后急性B型夾層的一個風險因素，在根部置換術后6-7年的隨訪期間，發(fā)生率約為10%【J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 143, 282–286(2012)；J. Am. Coll. Cardiol. 65, 246–254 (2015)】。

急性A型或B型主動脈夾層后，長期管理包括β-腎上腺素受體阻滯劑治療和主動脈常規(guī)影像學監(jiān)測。MFS患者在A型主動脈夾層向下延伸至降主動脈后，或在孤立的B型主動脈夾層后，通常需要多次主動脈修復。由于長期夾層的主動脈退化并逐步擴大，因此需要進行這些主動脈修復【Ann. Thorac. Surg. 109, 534–540(2020)；Heart 103, 1795–1799 (2017)；Circulation 91, 728–733 (1995).】。在沒有主動脈夾層的情況下，MFS患者通常不需要進行多次主動脈手術修復，這一發(fā)現(xiàn)支持對整個升主動脈進行預防性主動脈根部手術，以防止A型夾層。經(jīng)常需要對降主動脈進行開放手術，這與相對較高的發(fā)病率和死亡率有關。血管內(nèi)支架移植與MFS患者的并發(fā)癥有關，在最近的建議中仍謹慎或禁用【Circulation 121,e266–e369 (2010).】。然而，目前正在取得進展，在MFS合并慢性主動脈夾層的高?；颊咧校?lián)合策略的實施越來越頻繁【Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 59, 577–585 (2020).】。

生活質量

患有MFS會影響生活質量(BOX 5,6)。2002年在174名MFS成人中進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，總體生活質量尚可，但在心理領域明顯較低【Clin. Genet. 62, 110–120 (2002)】。大多數(shù)人報告說，MFS（遺傳）影響了他們的生育決定，因為他們擔心自己的孩子會受到影響，以及患有MFS的孕婦會有心血管風險。GenTAC(遺傳引發(fā)的胸主動脈瘤和心血管疾病)登記處對389例確診為MFS的成人進行的數(shù)據(jù)顯示，與普通人群相比，該疾病確實降低了生活質量【J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2821–2830 (2017)】。在多變量分析中，保險狀況和就業(yè)是生活質量的重要預測因素。2019年對所有研究MFS中心理社會因素的文獻的審查發(fā)現(xiàn)，該疾病對個人的形成年齡、生活質量、生殖決策、工作參與和生活滿意度有負面影響【Pediatr. Genet. 8, 109–122 (2019).】。馬凡基金會（The Marfan Foundation）對其成員進行了一項調查，以確定MFS和相關疾病患者社區(qū)的生活質量問題，共有1，051人完成了調查【The Marfan Foundation. Surveyresults reveal greatest obstacles to quality of life. Marfan Foundationhttps://www./about- us/news/2017/11/01/survey- results-reveal-greatest-obstacles- quality-life (2017).】。近85%的受訪者自我報告患有MFS，其中Loeys-Dietz綜合征和Ehlers-Danlos綜合征是其他最常出現(xiàn)的診斷(分別為29人和24人)。近65%的受訪者年齡在20-59歲之間，其中30-39歲的比例最高(18%)。大多數(shù)受訪者表示，疼痛(56%)和身體限制(56%)是影響其生活質量的最大障礙。其他報告的挑戰(zhàn)包括缺乏耐力(43%)、視力問題(38%)、睡眠問題(36%)、感覺“低落”(31%)、感到焦慮或不安(31%)、財務不安全(28%)、胃腸問題(26%)、呼吸問題(23%)和體重不足(20%)。在一項針對挪威患者的研究中，生活質量因身體限制而非精神限制而降低【Health Qual. Life Outcomes 18, 376 (2020).】。

BOX 5 馬凡氏綜合征患者的生活(自述1)

2012年3月26日，我的生活被永遠改變了。這是一個星期天的早晨，和大多數(shù)星期天的早晨一樣，我起得很早，為去教堂做準備。我嫂子打電話給我，告訴我，我哥哥在救護車上，他們正前往醫(yī)療中心。在過去的幾天里，我哥哥一直感到明顯的背痛，現(xiàn)在疼痛加劇到了令他們極度擔憂的程度。她帶他去了他們家附近的一家小醫(yī)院。經(jīng)確定，他的主動脈擴張并出現(xiàn)撕裂，需要立即進行手術。他正在前往休斯頓醫(yī)療中心一家能夠處理如此復雜手術的大型醫(yī)院的途中。我住在醫(yī)療中心附近，所以我比他們先到。他們迅速把他送到手術室。我的嫂子擁抱并親吻了他。我眼含淚水，他緊緊握住我的手，只是看著我，好像在說一切都會好的。在我的牧師到達并和我們的家人一起祈禱后不久。我哥哥第二天早上2點左右去世了。主動脈撕裂很難修復，外科醫(yī)生無法控制出血。他只有32歲。

我和哥哥從母親那里遺傳了MFS（馬凡綜合征）。一種結締組織疾病，可顯著影響主動脈、眼睛甚至關節(jié)周圍組織中的結締組織。當我們眼睛的晶狀體脫位時，我們都被兒科醫(yī)生診斷為該綜合征。

伴隨MFS的生活改變了我的看法。我們不知道還有多少時間，也沒有一天能夠安心，命運如此不確定。我（決定）過著充實的生活，享受著充滿愛、平和和幸福的每一天。我感謝MFS教會我珍惜每一件事和每一個時刻。

原文：

On March 26th 2012 my life was forever altered. It was aSunday morning, and like most Sunday mornings I got up early to get ready forchurch. My sister- in- law called me to tell me she was riding in an ambulancewith my older brother and they were headed to the Medical Center. My brother had been experiencing significant backpain for the past few days, and it hadnow intensified to the point where they were extremely concerned. She took himto a small local hospital by their home. It was determined that his aorta was dilating and had a tear,and he needed immediate surgery. He was on his way to a major hospital in the Houston Medical Center that couldhandle such a complicated procedure. I actually live near the Medical Center soI arrived before they did. They rushed him back to surgery quickly. My sister-in- law hugged and kissed him. With tears in my eyes he squeezed my hand andjust looked at me as if to say everything will be fine. Shortly after my pastorarrived and prayed with our family. My brother passed away around 2 a.m. thenext morning. The tear to his aorta was too difficult to repair, and the surgeon was unable to gain control ofthe bleeding. He was only 32.

My brother and I inherited MFS from our mother. Aconnective tissue disorder that can significantly affect the connective tissuein the aorta, eyes and even the tissue surrounding the joints. We were bothdiagnosed as children by our paediatrician when the lenses dislocated in oureyes.

Living with MFS has changed myperspective on life. We do not know how much time we have, and no day ispromised to us. I live my life to the fullest, enjoying every day surroundedwith love, peace and happiness. I thank MFS for teaching me to appreciateeverything and every moment.

BOX 6 馬凡氏綜合征患者(自述-2)

患有MFS意味著放棄一些控制權(對于A型人而言，這很難接受)。我在13歲時，一位朋友（病友）去世時，我了解到我們可以接受關于疾病的教育，我們可以做所有正確的事情，但是當事情迫在眉睫時，我們無法控制我們的身體對藥物的反應，或者醫(yī)療專業(yè)人士對我們的反應。有些日子仍然讓人感到恐懼。

有時會有一種失落感，因為MFS限制了我的選擇。例如，當我決定懷孕時，沒有真正的醫(yī)院、醫(yī)務人員或分娩計劃可供選擇。到了上大學和研究生院的時候，我選擇了大學，部分原因是因為離MFS診所很近。當我生病時，是我的孩子們在擔心我的身體，擔心我是否會再次住進醫(yī)院。而且，我覺得我不能為“可能發(fā)生的事”感到悲傷，因為，我還活著，我要有孩子，我的很多朋友都不能這么說。伴隨MFS生活也是一種力量:這是我(獨特)身份的一個關鍵部分。當未受疾病影響的父母說“我不會讓MFS給我的孩子下定義”時，我稍稍往退縮了一下。為什么？有很多東西定義了我。我是一個母親，一個作家，一個學生，我也是一個“Marf”。我比任何一個“非Marf”同齡人都要面對更多，我仍然在這里。我必須更靈活、更有同情心、更堅定。我的經(jīng)歷塑造了我的職業(yè)道路。即使我的診斷結果呈陰性，我也不會改變?nèi)魏问虑椤?/em>

說到底，MFS的生活有著兩重性，既對自我可定，又倡導一個更欣賞和包容（患者）的世界，同時也期待著有朝一日有研究能夠避免這種綜合征最糟糕的方面，讓下一代的生活更舒適。

原文：

Living with MFS means giving up some control (which, for atype A person, is hard to admit). I learned at 13 years old, when a friend passed, that we can be educated about our diagnosis, and we can do all theright things, but when push comes to shove, we cannot control how our body responds to medication, or how medical professionals respond to us. Some daysthat still feels scary.

There is a sense of loss sometimes, because MFS limits myoptions. For example, when I decided to get pregnant, there was no real choiceof hospital or provider or birth plan. When it was time for college andgraduate school, I picked universities, in part, by their proximity to a MFS clinic. It’s my kids worrying when I get sick, whether my body will betray meand I’ll end up in the hospital again. And, it’s the feeling that I cannotgrieve the 'what might have beens’ because hey, I’m alive and I got to havekids, and too many of my friends cannot say the same. Living with MFS isstrength, too: a key part of my identity. I push back a little when unaffectedparents say, “I will not let MFS define my kid”. Why? Lots of things define me.I’m a mother, a writer, a student, and I’m also a 'Marf’. I’ve faced more than any of my 'non- Marf’ peers, and I’mstill here. I have to be more flexible, empathetic and determined. Myexperiences have shaped my career path. Even with the negatives of mydiagnosis, I would not change anything.

At the end of the day, life withMFS is a duality of pride in who I am, and advocating for a world that is more appreciative of and accommodating to disability, while at the same time lookingforward to the research that will someday stave off the worst aspects of thesyndrome and make life physically more comfortable for the next generation.

觀點

發(fā)病機理

到目前為止，關于胸主動脈疾病發(fā)病機制的研究已經(jīng)廣泛關注主要在動脈瘤形成中的TGFβ和血管緊張素II信號通路的作用。盡管TGFβ和血管緊張素II信號在MFS胸主動脈疾病中均有確定的作用，但許多其他潛在途徑仍需探索，包括一氧化氮信號【Nat. Med. 23, 200–212 (2017)；Nat. Commun.12, 2628 (2021).】和SMCs中應激途徑的激活【J.Biol. Chem. 284, 5630–5636 (2008)】，以及其他途徑【JCI Insight4, e127652 (2019)】。重要的是，用于大多數(shù)研究的MFS小鼠模型(Fbn1C1039G/+小鼠)會形成動脈瘤，但很少進展為夾層。因此，尚未對夾層的分子觸發(fā)因素進行廣泛研究。

一個主要的未解問題是原纖維蛋白-1（fibrillin-1）的丟失如何驅動長骨過度生長。最初有人認為，由結構受損的軟骨膜基質造成的骨骺約束喪失可能是肢體過長的原因。由于原纖維蛋白-1（fibrillin-1）組裝與局部轉化生長因子β生物利用度調節(jié)之間存在功能關系，因此出現(xiàn)了一種新的理論，假設骨骼組織中的轉化生長因子β過度活躍可能是MFS相關長骨過度生長的原因【Ann. N. Y. Acad. Sci. 1192, 253–256 (2010)】。需要進一步研究以確定長骨過度生長的發(fā)病機制。

如上文討論的馬凡基金會調查所示，慢性疼痛和身體限制是降低MFS患者生活質量的主要問題。盡管與關節(jié)松弛相關的過度使用是導致慢性疼痛的最可能因素，但仍需進一步研究以解決這些主要問題。此外，對MFS“新”表現(xiàn)(隨著患者壽命延長而出現(xiàn))的發(fā)病機制或并發(fā)癥知之甚少。

治療進展

隨著亞急性和慢性B型夾層血管內(nèi)治療的引入，主動脈疾病的治療迅速發(fā)展。盡管目前僅建議對MFS患者的非急診主動脈修復進行移植物間血管內(nèi)修復，但進一步的修改可使血管內(nèi)修復得到更廣泛的應用。

研究正在進行中，以進一步完善胸主動脈瘤修復的時機，防止夾層。目前正在開展功能成像以了解主動脈壁的病理生理過程，以及四維成像以評估血流模式和壁應力。生物標志物，如椎動脈迂曲和分支動脈瘤的存在【Circulation 124, 388–396 (2011)；J. Am. Coll.Cardiol. 77, 3005–3012 (2021).】，需要結合主動脈直徑進行評估，以改善主動脈瘤修復的時機，防止剝離。在鑒定遺傳修飾物時，需要將它們包括在本評估中，所述遺傳修飾物包括與特定FBN1致病性變異體和人類基因組中修飾該表型的其他變異體相關的表型的進一步描述。

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其實能忍受上面如此枯燥的?？苾?nèi)容并且看到這個“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的?？漆t(yī)生了，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你