撰文：驕陽(yáng)似我

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人類發(fā)育細(xì)胞圖譜（HDCA）是人類細(xì)胞圖譜的一部分，旨在創(chuàng)建發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的綜合參考圖譜。這對(duì)于理解正常器官發(fā)生、突變、環(huán)境因素和傳染源對(duì)人類發(fā)展的影響、先天性和兒童疾病以及衰老、癌癥和再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞基礎(chǔ)至關(guān)重要。本文概述了人類發(fā)展能力評(píng)估以及利用最先進(jìn)的技術(shù)繪制人類發(fā)展圖譜和建模以創(chuàng)建整個(gè)妊娠期參考圖譜，最終提供了一個(gè)走向完整人類發(fā)展圖譜的路線圖。

大多數(shù)現(xiàn)代發(fā)育生物學(xué)研究歷史上都集中在模式生物上。由于實(shí)際挑戰(zhàn)，人類發(fā)展從受精卵到出生時(shí)完全成形的胎兒一直是一個(gè)鮮為人知的“黑匣子”。人類發(fā)育細(xì)胞圖譜對(duì)于理解人類發(fā)育具有深遠(yuǎn)的意義，因?yàn)樵S多先天性疾病和兒童癌癥可能起源于易感的發(fā)育期。圖譜的臨床相關(guān)性延伸至成年期，涉及老齡化、癌癥以及再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞療法的應(yīng)用。此外，胚胎和胎兒干細(xì)胞和發(fā)育軌跡為工程化人類干細(xì)胞衍生模型、器官和細(xì)胞治療提供了重要的參考和指南。

人類的發(fā)育始于受精卵母細(xì)胞，該卵母細(xì)胞在植入前、胚胎和胎兒階段進(jìn)行分裂和分化。早期的研究始于對(duì)人類胚胎的形態(tài)計(jì)量學(xué)和定性評(píng)估，最終發(fā)展出卡內(nèi)基分期系統(tǒng)。影像學(xué)、細(xì)胞術(shù)和基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步進(jìn)一步深入了解了器官發(fā)生過(guò)程中復(fù)雜的時(shí)空變化。單細(xì)胞分析技術(shù)的最新進(jìn)展徹底改變了人們以前所未有的分辨率研究人類發(fā)展的能力。利用這些進(jìn)展以細(xì)胞分辨率構(gòu)建一個(gè)全面的人類發(fā)展圖譜（從受精卵到出生）是一項(xiàng)雄心勃勃的事業(yè)，其規(guī)模與人類基因組計(jì)劃相似，該計(jì)劃需要來(lái)自不同領(lǐng)域的多學(xué)科科學(xué)專業(yè)知識(shí)協(xié)同工作。

近期，在Nature雜志上發(fā)表了一篇名為“ A roadmap for the Human Developmental Cell Atlas”的文章，概述了人類發(fā)展能力評(píng)估以及利用最先進(jìn)的技術(shù)繪制人類發(fā)展圖譜和建模以創(chuàng)建整個(gè)妊娠期參考圖譜，最終提供了一個(gè)走向完整人類發(fā)展圖譜的路線圖。

HDCA的一項(xiàng)主要工作是開(kāi)發(fā)概念和計(jì)算框架，以捕捉細(xì)胞和形態(tài)變化方面的發(fā)展。HDCA通過(guò)與HCA類器官網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)，將納入來(lái)自體外培養(yǎng)模型和類器官系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，以謹(jǐn)慎地推斷受孕后7天到四周之間的發(fā)育情況（這段時(shí)間內(nèi)很難獲得樣本）。HDCA的成功實(shí)施將利用人類基因組計(jì)劃發(fā)起的大型科學(xué)項(xiàng)目融資、實(shí)施、協(xié)調(diào)和共享方式的重組，該重組構(gòu)成HCA及其委員會(huì)和“生物網(wǎng)絡(luò)”的基礎(chǔ)。這一組織框架使研究人員能夠形成跨技術(shù)和生物學(xué)學(xué)科的大規(guī)模協(xié)調(diào)合作：發(fā)育生物學(xué)、胚胎學(xué)、遺傳學(xué)和模型系統(tǒng)、計(jì)算生物學(xué)、臨床專業(yè)（包括體外受精）、臨床遺傳學(xué)和病理學(xué)，以及與資助者的協(xié)調(diào)。HDCA的成功構(gòu)建在實(shí)驗(yàn)測(cè)量技術(shù)、計(jì)算分析和可視化算法方面帶來(lái)了重大的科學(xué)挑戰(zhàn)。特別是，妊娠的動(dòng)態(tài)特性給設(shè)計(jì)取樣策略帶來(lái)了挑戰(zhàn)，尤其是在頭八周捕獲短暫的形態(tài)變化。圖1 |構(gòu)建HDCA。

基于RNA、染色質(zhì)可及性、甲基化或選擇性蛋白質(zhì)特征的單細(xì)胞分子圖譜使細(xì)胞類型和狀態(tài)的定義更加細(xì)致。支持這些定義的數(shù)據(jù)越來(lái)越多地來(lái)自單細(xì)胞RNA測(cè)序和游離細(xì)胞的染色質(zhì)測(cè)序。在高粒度上解析細(xì)胞類型和軌跡有全長(zhǎng)scRNA-seq的幫助，但主要是通過(guò)分析大量細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的。目前，細(xì)胞類型的定義以模式生物和成人細(xì)胞輪廓的現(xiàn)有知識(shí)為指導(dǎo)，這些知識(shí)可能無(wú)法真實(shí)反映產(chǎn)前細(xì)胞類型，即僅在發(fā)育和分化過(guò)渡階段出現(xiàn)的瞬時(shí)細(xì)胞類型。為了克服這些挑戰(zhàn)，需要對(duì)許多時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析，并定義細(xì)胞狀態(tài)，隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞狀態(tài)需要映射回其3D空間，并進(jìn)行功能表征。在體內(nèi)，人類胚胎發(fā)生不容易以高分辨率進(jìn)行評(píng)估。延時(shí)研究?jī)H限于體外植入前胚胎。高通量基因組學(xué)技術(shù)在原位分離細(xì)胞和組織切片中的應(yīng)用開(kāi)始提供前所未有的分辨率數(shù)據(jù)。圖2 |多組分分析和數(shù)據(jù)集成。

將數(shù)據(jù)整合到發(fā)育圖譜中的關(guān)鍵算法挑戰(zhàn)包括：（1）與成人對(duì)應(yīng)物相比，繪制具有更多中間狀態(tài)的細(xì)胞圖；（2）推斷時(shí)間順序和譜系關(guān)系，包括分支譜系和在同一結(jié)果上聚合的多條路徑；（3）推斷細(xì)胞的空間運(yùn)動(dòng)；（4）建立CCF的時(shí)間序列，每個(gè)CCF作為時(shí)間窗口的概率模型以及它們沿空間和時(shí)間變化的模型；（5）跨模式和時(shí)間點(diǎn)的映射；（6）細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的調(diào)節(jié)和分子網(wǎng)絡(luò)推斷。需要來(lái)自多個(gè)領(lǐng)域的理論和見(jiàn)解來(lái)模擬支持組織形成和生長(zhǎng)的機(jī)制。

與以譜系為中心的分析相比，全組織或器官分析的優(yōu)勢(shì)包括全面的細(xì)胞分析和發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)特性。為了滿足發(fā)育過(guò)程中對(duì)紅細(xì)胞生成的高需求，人類皮膚和腎上腺也可以在孕早期支持紅細(xì)胞成熟。與我們的陸地出生后生活不同，人類胚胎和胎兒存在于水環(huán)境中：我們的肺、腸道和皮膚暴露在羊水中。與出生后的肺不同，發(fā)育中的肺不進(jìn)行氧氣轉(zhuǎn)移，也不通過(guò)肺靜脈接受相同體積的血液。這些生理因素對(duì)個(gè)體組織的影響以及胎盤和母體蛻膜在支持人類胚胎發(fā)生和胎兒生命中的作用正在顯現(xiàn)。當(dāng)前的腦、腸、心、肝、腎、胎盤、胸腺和皮膚器官圖譜強(qiáng)調(diào)了研究人類樣本的重要性，并揭示了動(dòng)物模型系統(tǒng)無(wú)法保存的人類發(fā)育的獨(dú)特方面。表1 |在HDCA注冊(cè)的出版物

對(duì)人類發(fā)展的理解在很大程度上是從對(duì)動(dòng)物模型系統(tǒng)的研究中推斷出來(lái)的，這些動(dòng)物模型系統(tǒng)在物種間并不總是保守的。最近的兩項(xiàng)研究對(duì)比了人類和小鼠之間的發(fā)育動(dòng)力學(xué)，強(qiáng)調(diào)了在解釋異種移植物研究和非臨床前模型的發(fā)現(xiàn)時(shí)需要謹(jǐn)慎。然而，利用動(dòng)物模型和培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行擾動(dòng)和深入機(jī)理研究的可行性提供了一個(gè)有價(jià)值的支架，并補(bǔ)充了HDCA，特別是在植入后的幾周內(nèi)，在植入期間無(wú)法獲得人體樣本。圖3 |人類胚胎發(fā)育和模型系統(tǒng)。

導(dǎo)致表型的基因型和環(huán)境的相互作用是發(fā)育障礙的基礎(chǔ)。一系列兒童和成人疾病起源于產(chǎn)前生活。這些疾病包括結(jié)構(gòu)性出生缺陷、神經(jīng)發(fā)育障礙（包括精神分裂癥）、兒童癌癥、先天免疫錯(cuò)誤、不孕癥和性別發(fā)育差異以及許多兒科疾病。數(shù)千種罕見(jiàn)的遺傳病在出生時(shí)都會(huì)表現(xiàn)出一系列不穩(wěn)定的發(fā)育后遺癥，有時(shí)甚至在被歸類為同一種疾病或疾病時(shí)，醫(yī)學(xué)表現(xiàn)也會(huì)大不相同。由于我們對(duì)人類正常發(fā)育的了解有限，識(shí)別發(fā)育障礙的病因以及母親基因型、父親年齡和其他外部風(fēng)險(xiǎn)因素（如飲食、酒精、毒素、內(nèi)分泌干擾物和病原體）的影響一直受到阻礙。發(fā)育圖譜也揭示了兒童癌癥的發(fā)病機(jī)制。圖4 | HDCA的臨床相關(guān)性和應(yīng)用。

人類發(fā)育細(xì)胞圖譜（HDCA）是人類細(xì)胞圖譜的一部分，旨在創(chuàng)建發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的綜合參考圖譜。這對(duì)于理解正常器官發(fā)生、突變、環(huán)境因素和傳染源對(duì)人類發(fā)展的影響、先天性和兒童疾病以及衰老、癌癥和再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞基礎(chǔ)至關(guān)重要。

教授介紹：

Muzlifah Haniffa

Muzlifah Haniffa是紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)皮膚病學(xué)和免疫學(xué)教授，桑格研究所副教授。Muzlifah是一位皮膚科醫(yī)生，他開(kāi)創(chuàng)了單細(xì)胞基因組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，以了解組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)、免疫和疾病發(fā)病機(jī)制。她的實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)主要研究目標(biāo)是解碼人類免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能成熟。她熱衷于培訓(xùn)和指導(dǎo)下一代臨床醫(yī)生和研究科學(xué)家。

Muzlifah Haniffa于2020年當(dāng)選為醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士。她的作品得到了許多獎(jiǎng)項(xiàng)的認(rèn)可，包括Fulkes基金會(huì)獎(jiǎng)?wù)拢?019），歐洲免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)頒發(fā)的AcTria獎(jiǎng)（2018），利斯特研究所獎(jiǎng)（2016），歐洲皮膚病研究學(xué)會(huì)Leo P藥學(xué)研究基金會(huì)銀獎(jiǎng)（2013），英國(guó)皮膚病研究學(xué)會(huì)青年研究員獎(jiǎng)（2012年）和英國(guó)醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)青年研究員獎(jiǎng)（2009年）的蘇·麥卡錫獎(jiǎng)（亞軍）。她曾獲得惠康信托中級(jí)臨床研究金（2010-2015）和行動(dòng)醫(yī)學(xué)研究培訓(xùn)研究金（2005-2008）。她領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)由威康信托基金資助的公眾參與項(xiàng)目，名為Inside Skin，與紐卡斯?fàn)栁膶W(xué)藝術(shù)中心和文化實(shí)驗(yàn)室合作，在皮膚和免疫系統(tǒng)相關(guān)的科學(xué)和藝術(shù)之間開(kāi)展跨學(xué)科對(duì)話。

參考文獻(xiàn)：

Muzlifah Haniffa，Deanne Taylor，Sten Linnarsson at al.A roadmap for the HumanDevelopmental Cell Atlas[J].Nature | Vol 597 | 9 September 2021