【文章發(fā)表】首例！NGS助力結(jié)直腸癌遺傳篩查，APC和BRCA1突變首次發(fā)現(xiàn)共遺傳

劉得光3p6n6zqq 2021-12-31

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導(dǎo)讀

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥，且具有較高的遺傳易感性^[1]。既往關(guān)注較多的為錯配修復(fù)基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）胚系突變導(dǎo)致的相關(guān)遺傳疾病——林奇綜合征（Lynch Syndrome，簡稱LS）^[2-3]。除此之外，結(jié)腸腺瘤性息肉病( adenomatous polyposis coli，APC )基因發(fā)生胚系突變引起的常染色體顯性家族性腺瘤性息肉?。‵AP）也是一種結(jié)直腸癌易感綜合征，其特征通常是患者結(jié)直腸內(nèi)會有成百上千的息肉，終身罹患腸癌的風(fēng)險非常高^[4-5^]。而BRCA1/2是與乳腺癌和卵巢癌的遺傳易感風(fēng)險密切相關(guān)的基因，目前與腸癌的遺傳風(fēng)險尚不明確^[6-7]。

南京同仁醫(yī)院血液腫瘤科王琳教授、江蘇省中醫(yī)院腫瘤科黃偉教授與燃石醫(yī)學(xué)合作，利用燃石優(yōu)健^?檢測發(fā)現(xiàn)一例20歲CRC患者具有典型FAP臨床特征,同時攜帶有APC和BRCA1基因致病胚系變異，雖然既往有報道發(fā)現(xiàn)APC和BRCA胚系共突變，但本案例首次報道APC和BRCA胚系突變共遺傳，同時本文還建立了較為完整的家系圖，提示多基因和家系篩查的重要性，相關(guān)研究結(jié)果于近期發(fā)表在Frontiers in oncology上（IF=4.848）^[8]。

病例介紹

患者是一名20歲的男性（圖1，III2），有癌癥家族史。母親(II6)于48歲首次被診斷為結(jié)腸腺癌II期并伴有多發(fā)息肉，并接受了全身化療。隨后，再評估患者母親的詳細(xì)家族史中發(fā)現(xiàn)，患者的外祖父（I3）于60歲時死于胃癌?；颊叩耐庾婺福↖4）59歲時被確診為CRC?；颊叩膬蓚€姨媽（II7＆II9）和舅舅（II11）分別因CRC和肺癌去世?；颊叩囊晃慌员碛H（III4）被診斷出患有CRC，隨后在30歲時接受了手術(shù)。

圖1. 研究病例的家系圖

由于患者具有腫瘤家族史，2018年6月，研究者從患者母親（II6）收集了白細(xì)胞樣本，使用燃石優(yōu)健^?檢測了癌癥相關(guān)的基因，平均測序深度為400X。檢測結(jié)果表明患者存在APC突變，拷貝數(shù)變異分析顯示APC基因中外顯子15的拷貝數(shù)為1，說明存在APC外顯子15的雜合丟失（exon15cn_del，圖2A）。研究者還對患者的兩個表親（III7＆III6）進(jìn)行了基因檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其男性表親（III7）具有相同的胚系A(chǔ)PC突變，而女性表親（III6）中沒有突變。此外，患者的妹妹（III1）也存在相同的胚系A(chǔ)PC突變（圖2B）。

圖2. APC和BRCA1胚系突變的NGS結(jié)果圖

除了APC突變外，該男性患者還檢出胚系BRAC1移碼突變（c.5470_5477delATTGGGCA，p.lle1824AspfsX3，圖2C）。該患者父親的家族史中，其祖父（I1）死于胃癌。其姑媽（II4）診斷出患有卵巢癌，且檢出相同的BRAC1胚系突變。

綜上所述，該患者家族臨床病史和已檢出的APC突變高度提示家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）。該20歲患者于2019年2月21日進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢查，檢出息肉超過十個，大小為0.4-4cm，其中一些已糜爛。結(jié)腸肝曲處發(fā)現(xiàn)三個大息肉，活檢結(jié)果顯示高級別上皮內(nèi)瘤變。該患者隨后于2019年3月25日接受結(jié)腸根治術(shù)，術(shù)后病理示T3N1bM0期結(jié)腸腺癌，并伴有100多個管狀絨毛狀腺瘤，其中較大的為0.3-1cm。免疫組織化學(xué)檢測示HER2(0)、DNA錯配修復(fù)(pMMR)和BRAF(–)?；颊唠S后接受了12個周期mFOLFOX6方案治療。

小結(jié)與啟發(fā)

該男性患者同時攜帶APC和BRAC1基因的胚系突變，利用NGS對多個家族成員進(jìn)行家系分析，能夠更好地理解該家族突變的遺傳模式?；颊叩哪赣H（先證者），患者的妹妹和患者男性表親有攜帶APC突變，而患者的姑媽則攜帶BRAC1突變，這表明前者來自母系，后者來自父系，表現(xiàn)出共遺傳性。

根據(jù)基因檢測結(jié)果，患者從結(jié)腸鏡檢查和隨后的治療中受益。該案例說明了在癌癥患者中進(jìn)行家族史評估以及進(jìn)行多基因NGS panel檢測的重要性，可以幫助我們識別更多遺傳易感基因變異，并為預(yù)防和更早發(fā)現(xiàn)癌癥提供幫助。此外，這項研究也提示兩種不同遺傳性腫瘤綜合征的致病突變有可能并存，在這種情況下，對特定癌癥的易感性有待進(jìn)一步研究。

專家介紹

王琳教授

南京同仁醫(yī)院

血液腫瘤科主任主任醫(yī)師

中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)師協(xié)會大腸癌MDT專業(yè)委員會委員

CSCO大腸癌專業(yè)委員會委員

CSCO腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會委員

CSCO患者教育專業(yè)委員會委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會腫瘤化療與生物治療分會胃腸腫瘤學(xué)組副組長

江蘇省醫(yī)師協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員

江蘇省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員

江蘇省抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會委員

南京醫(yī)學(xué)會腫瘤專委會委員

黃偉

江蘇省中醫(yī)院腫瘤科

江蘇省中醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科主治醫(yī)師

醫(yī)學(xué)博士在讀

2012-2020年解放軍第八一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

曾擔(dān)任院“大腸癌多學(xué)科聯(lián)合會診（MDT）”秘書

發(fā)表中文核心期刊及SCI論文10余篇，參編專著1部

主持院青年基金課題1項，參與中國抗癌協(xié)會課題2項

獲院中青年優(yōu)秀論文一等獎1項，院醫(yī)療成果三等獎1項

參考文獻(xiàn)

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.

2. Yurgelun MB, Allen B, Kaldate RR, Bowles KR, Judkins T, Kaushik P, et al. Identification of a Variety of Mutations in Cancer Predisposition Genes in Patients With Suspected Lynch Syndrome. Gastroenterology (2015) 149 (3):604–13.e20.

3. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, Zhao W, Yilmaz A, Miller K, et al. Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol (2017) 3 (4):464–71.

4. Aitchison A, Hakkaart C, Day RC, Morrin HR, Frizelle FA, Keenan JI. APC Mutations Are Not Confined to Hotspot Regions in Early-Onset Colorectal Cancer. Cancers (Basel) (2020) 12(12):3829.

5. Jasperson KW, Patel SG, Ahnen DJ. APC-Associated Polyposis Conditions. In: MP Adam, HH Ardinger, RA Pagon, SE Wallace, LJH Bean, K Stephens, editors. GeneReviews((R)). Seattle (WA): University of Washington, Seattle (1993).

6. Venkitaraman AR. Functions of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage. J Cell Sci (2001) 114(Pt 20):3591–8.

7. ChenS, Parmigiani G.Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol (2007) 25(11):1329–33.

8. Huang, Wei, Jin Bian, Lin Wang. 'Case Report: Coinheritance of Germline Mutations in APC and BRCA1 in Colorectal Cancer.' Frontiers in Oncology 11 (2021): 978.

關(guān)于燃石醫(yī)學(xué)

燃石醫(yī)學(xué)（納斯達(dá)克代碼：BNR）成立于2014年，公司使命為“用科學(xué)守護生命之光”，專注于為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療提供具有臨床價值的二代基因測序（NGS）。公司業(yè)務(wù)及研發(fā)方向主要覆蓋：1）基于NGS的腫瘤患病人群檢測，累計檢測樣本超過27萬例，在中國擁有領(lǐng)先的市場份額；2）基于NGS的癌癥早檢，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床驗證階段。燃石醫(yī)學(xué)于2018年7月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）頒發(fā)的中國腫瘤NGS檢測試劑盒第一證，在體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式意義。位于中國廣州的實驗室通過廣東省臨檢中心頒發(fā)的“高通量測序?qū)嶒炇摇奔夹g(shù)審核，獲得美國CLIA和CAP實驗室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證；位于美國加利福尼亞州的實驗室也已獲得CLIA和CAP實驗室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證。公司將繼續(xù)致力于開發(fā)創(chuàng)新可靠的NGS檢測產(chǎn)品，推動腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。