本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請注明出處

作者：Daisy

導(dǎo)讀：12月17日凌晨，《Science》雜志公布了2021年度突破，人工智能準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成為最終“贏家”。經(jīng)過近50年的研究，這項(xiàng)技術(shù)終于解決了困擾科學(xué)家們的一個大挑戰(zhàn)，同時實(shí)現(xiàn)了諾貝爾獲獎?wù)?、美國生物化學(xué)家Christian Anfinsen的夢想。這是迄今為止AI在推動科學(xué)進(jìn)步方面做出的最大貢獻(xiàn)，這是一個永遠(yuǎn)改變生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的全景。其它年度突破候選者還包括：首個新冠口服藥、CRISPR可以在體內(nèi)修復(fù)基因，治療疾病、科學(xué)家們從洞穴地板的土壤中發(fā)現(xiàn)了更多的古代DNA等等，期待明年更精彩的內(nèi)容！

在他1972年的諾貝爾獎獲獎感言中，美國生物化學(xué)家Christian Anfinsen提出了這樣一個愿景，他說：有一天，僅僅根據(jù)其氨基酸序列就可以預(yù)測任何蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。僅在人體內(nèi)就有數(shù)十萬種蛋白質(zhì)，這種進(jìn)步將具有廣泛的應(yīng)用，為基礎(chǔ)生物學(xué)提供見解并揭示有希望的新藥物靶點(diǎn)?，F(xiàn)在，經(jīng)過近50年的研究，研究人員已經(jīng)證明，人工智能(AI)驅(qū)動的軟件可以產(chǎn)生出成千上萬種精確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——實(shí)現(xiàn)了Anfinsen的夢想，并且評選為《Science》雜志2021年年度突破。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)曾經(jīng)只能通過艱苦的實(shí)驗(yàn)室分析來確定。但現(xiàn)在可以對成千上萬的蛋白質(zhì)和相互作用蛋白質(zhì)的復(fù)合物進(jìn)行快速計(jì)算。倫斯勒理工學(xué)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Gaetano Montelione評價：“這是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的一個巨大變化?！比A盛頓大學(xué)西雅圖分校的計(jì)算生物化學(xué)家David Baker領(lǐng)導(dǎo)了其中一個預(yù)測項(xiàng)目，他表示，憑借現(xiàn)成的結(jié)構(gòu)，“計(jì)算和分子生物學(xué)的所有領(lǐng)域都將發(fā)生變化?！?/strong>

蛋白質(zhì)是生物學(xué)的主力。它們收縮我們的肌肉，將食物轉(zhuǎn)化為細(xì)胞能量，在我們的血液中運(yùn)送氧氣，并對抗微生物入侵者。然而，盡管它們的能力各不相同，但所有蛋白質(zhì)都以相同的基本形式開始：由多達(dá)20種不同氨基酸的線性鏈，以我們DNA中編碼的序列串聯(lián)在一起。在被稱為核糖體的細(xì)胞工廠組裝后，每條鏈折疊成獨(dú)特，精細(xì)復(fù)雜的3D形狀。這些形狀決定蛋白質(zhì)如何與其他分子相互作用，并決定了它們在細(xì)胞中的作用。

Anfinsen和其他人的研究表明，氨基酸之間的相互作用將蛋白質(zhì)拉成最終形狀。但是鑒于鏈中的每個單獨(dú)鏈與所有其他鏈之間可能發(fā)生的相互作用數(shù)量眾多，即使是中等大小的蛋白質(zhì)也可能呈現(xiàn)天文數(shù)量的可能形狀。1969年，美國分子生物學(xué)家Cyrus Levinthal計(jì)算出，蛋白質(zhì)鏈一個接一個地循環(huán)甚至需要比一個宇宙的年齡還要長的時間——即使是以極快的速度。但在自然界中，每種蛋白質(zhì)可靠地折疊成一種獨(dú)特的形狀，通常在眨眼之間。

幾十年來，分析蛋白結(jié)構(gòu)有一個無冕之王——X射線晶體衍射?？茖W(xué)家們讓蛋白結(jié)晶，然后利用X射線照射，隨后根據(jù)X射線的衍射來重建蛋白的結(jié)構(gòu)。今天，該領(lǐng)域的中央存儲庫——Protein Data Bank里包含大約185000個實(shí)驗(yàn)解決的結(jié)構(gòu)。但是繪制結(jié)構(gòu)圖可能需要數(shù)年時間，而且每種蛋白質(zhì)成本高達(dá)數(shù)十萬美元。為了加速這一過程，科學(xué)家們在20世紀(jì)70年代開始創(chuàng)建計(jì)算機(jī)模型，以預(yù)測給定蛋白質(zhì)的折疊方式。

起初，這僅適用于小蛋白質(zhì)或較大蛋白質(zhì)的短片段。1994年，生物學(xué)家發(fā)起了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的關(guān)鍵評估 (CASP)，這是一個兩年一度的蛋白質(zhì)折疊競賽。組織者為建模者提供了數(shù)十種蛋白質(zhì)的氨基酸序列。最后，將建模者的結(jié)果與x射線晶體學(xué)和新興技術(shù)（例如核磁共振波譜和低溫電子顯微鏡（cryo-EM））的最新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。CASP創(chuàng)建了一個從0到100的評分系統(tǒng)，超過90分的分?jǐn)?shù)反映了對結(jié)構(gòu)的近乎完美的預(yù)測，并將贏得比賽。

早期結(jié)果令人沮喪，低于60分。但是隨著時間的推移，建模者學(xué)會了改進(jìn)計(jì)算的技巧。例如，兩種蛋白質(zhì)共有的氨基酸片段通常折疊相似。如果結(jié)構(gòu)未知的蛋白質(zhì)與結(jié)構(gòu)已知的蛋白質(zhì)共享其氨基酸序列的50%，則后者可以用作指導(dǎo)計(jì)算機(jī)模型的“模板”。

另一個重要的見解來自進(jìn)化。研究人員意識到，如果黑猩猩和人類等密切相關(guān)的生物體共有的蛋白質(zhì)中有一個氨基酸發(fā)生了變化，那么折疊分子附近的氨基酸也必須發(fā)生變化，以保持蛋白質(zhì)的形狀和功能。這意味著研究人員可以通過尋找共同進(jìn)化的氨基酸來縮小蛋白質(zhì)的形狀：即使它們在展開的鏈上相距很遠(yuǎn)，它們也可能是最終3D結(jié)構(gòu)中的鄰居。

“我從來沒有想到我一生中會看到這一點(diǎn)”

到2018年，得分接近70分。緊接著，人工智能驅(qū)動的軟件程序AlphaFold改變了局面。這款程序由位于倫敦的Google姐妹公司DeepMind開發(fā)，其預(yù)測的結(jié)構(gòu)幾乎覆蓋了完整的人類蛋白質(zhì)組（蛋白質(zhì)組是一個生物表達(dá)的全部蛋白質(zhì)）。在第一場比賽中，其接近80分，并且在與其他算法的90場比賽中，它贏得了43場。2020年，其繼任者AlphaFold2表現(xiàn)得更加出色。AlphaFold2基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)形態(tài)，能夠快速生成高精確度的蛋白質(zhì)3D模型。以往花費(fèi)幾周時間預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，AlphaFold2在幾小時內(nèi)就能完成。AlphaFold2的平均得分為92.4——與實(shí)驗(yàn)技術(shù)相當(dāng)。

當(dāng)時馬里蘭大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，Shady Grove和CASP聯(lián)合創(chuàng)始人John Moult說：“我從來沒有想到我在有生之年看到這樣的事情?！?/p>

DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官Demis Hassabis說:“這是迄今為止AI在推動科學(xué)進(jìn)步方面做出的最大貢獻(xiàn)。我覺得這么說一點(diǎn)兒也不夸張?！?/p>

《Nature》雜志也曾發(fā)表過這樣一篇文章，并且評論其為“這將改變一切”：

https://www./articles/d41586-020-03348-4

今年，人工智能預(yù)測轉(zhuǎn)向了超速。7月中旬，Baker和他的同事報(bào)告說，他們的AI程序RoseTTAFold已經(jīng)解決了數(shù)百種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這些蛋白質(zhì)都來自一類常見的藥物靶標(biāo)。一周后，DeepMind科學(xué)家報(bào)告說，他們對人體中發(fā)現(xiàn)的350000種蛋白質(zhì)做了同樣的試驗(yàn)，占所有已知人類蛋白質(zhì)的44%。預(yù)測的逾35萬個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)保存在一個公用數(shù)據(jù)庫中，規(guī)模將在年底擴(kuò)大到1.3億個，這個數(shù)量接近人類已知蛋白總量的一半。雖然這些預(yù)測的準(zhǔn)確度有高有低，但研究人員認(rèn)為這些數(shù)據(jù)或?yàn)樯茖W(xué)領(lǐng)域帶來翻天覆地的改變。隨著新蛋白的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測能力的提高，這個數(shù)據(jù)庫還會一直更新。

下一步是預(yù)測哪些蛋白質(zhì)一起“工作”以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔谩eepMind已經(jīng)在這樣做了。在10月份的預(yù)印本中，其科學(xué)家公布了4433種蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物，揭示了哪些蛋白質(zhì)彼此結(jié)合以及如何結(jié)合。11月，RoseTTAFold又增加了912個復(fù)合體。

AlphaFold2和RoseTTAFold的代碼現(xiàn)已公開發(fā)布，可幫助其他科學(xué)家參與競賽。11月，德國和美國的研究人員使用AlphaFold2和cryo-EM繪制了核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)圖，該復(fù)合體由30種不同的蛋白質(zhì)組成，可控制進(jìn)入細(xì)胞核。8月，中國研究人員使用AlphaFold2繪制了近200種與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)圖，這些蛋白質(zhì)可能涉及從DNA修復(fù)到基因表達(dá)的一切。上個月，谷歌的母公司Alphabet發(fā)起了一項(xiàng)新項(xiàng)目，將使用預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)新的候選藥物。Baker的團(tuán)隊(duì)正在使用其軟件來構(gòu)思出一種新的蛋白質(zhì)序列，這些序列將折疊成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這一進(jìn)步可能會導(dǎo)致新的抗病毒藥物和催化劑的產(chǎn)生。

即使是現(xiàn)在，研究SARS-CoV-2的科學(xué)家也在使用AlphaFold2來模擬Omicron變體刺突蛋白突變的影響。通過在蛋白質(zhì)中插入較大的氨基酸，突變已經(jīng)改變了其形狀——可能足以組織抗體與其結(jié)合并中和病毒。

還有很多研究要做。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不是靜態(tài)的；他們在“工作”中彎曲和扭曲，對這些變化進(jìn)行建模仍然是一個挑戰(zhàn)。可視化大多數(shù)在細(xì)胞中執(zhí)行無數(shù)“工作”的大型多蛋白復(fù)合物仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。但今年人工智能驅(qū)動進(jìn)步的爆炸式增長提供了前所未有的“生命之舞”，這是一個永遠(yuǎn)改變生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的全景。

入選2021科學(xué)雜志年度突破名單還包括：從古代土壤中提取和測序核DNA，揭示了8萬到11.3萬年前生活在那里的人類的基因身份和性別；全球首款新冠口服藥；人工抗體可以抑制傳染病；CRISPR可以在體內(nèi)修復(fù)基因，治愈了患有兩種遺傳性血液疾病；阿爾茨海默氏癥的藥物引起了憤怒等等。期待明年更精彩的內(nèi)容！

參考資料：

https://www./content/article/breakthrough-2021#section_breakthrough

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

推薦·活動

【直播預(yù)告】NGS 技術(shù)在腫瘤臨床研究中的應(yīng)用進(jìn)展及實(shí)踐探討

【在線研討會】2021 Congenica基因組分析平臺臨床實(shí)踐研討會，大咖主題分享，多重好禮送不停！

腫瘤研究

【Cell】華人科學(xué)家及其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建條形碼，快速破譯癌細(xì)胞之間的“聊天”

腸道微生物

【BMJ子刊】為什么好好的食物突然不耐受了？新的研究確定對腸易激綜合征飲食療法高度敏感的獨(dú)特腸道細(xì)菌譜

新冠病毒

【Nature子刊】人類遺傳學(xué)視角看——基因變異如何影響我們的免疫細(xì)胞，造成COVID-19嚴(yán)重程度不同

新冠病毒

【Nature子刊】適量補(bǔ)充維生素D能夠抗炎，包括新冠肺炎！

腫瘤研究

【Cell子刊】麻省理工的研究人員發(fā)現(xiàn)一種對抗腫瘤的隱秘方法——穿腫瘤細(xì)胞的馬甲，殺死腫瘤細(xì)胞！

基礎(chǔ)研究

【Nature子刊】令人驚嘆！小鼠顱骨的3D圖像幫助科學(xué)家制造新骨骼！

基礎(chǔ)研究

【ATS子刊】突破！繪制最全面的人類肺部蛋白質(zhì)的分子路線圖譜, 科學(xué)家鑒定并測量了8938種蛋白質(zhì)!