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4年前的一天，正好是年底，我在門診接診了一位支氣管擴(kuò)張患者，她是一位從小就有支擴(kuò)的患者，有反復(fù)咳嗽，但痰量不多，也沒有明顯活動(dòng)后氣急。她來就診的主要原因是痰液培養(yǎng)出了少量曲霉菌。根據(jù)這個(gè)情況，我建議患者服用伏立康唑，但是意想不到的事情發(fā)生了。 患者第二天到病房找到了我，告訴我她在服用這個(gè)藥之后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的頭痛癥狀，無法忍受，要求停用藥物并將剩余的藥物退還。當(dāng)時(shí)我應(yīng)用伏立康唑的時(shí)間也有四年了，雖然會(huì)出現(xiàn)幻視和一些精神興奮的癥狀，但是如此嚴(yán)重的頭痛還是頭一次見到。于是我同意患者退藥，但由于年關(guān)之際，醫(yī)保退藥的手續(xù)很麻煩，多虧了當(dāng)時(shí)的護(hù)士長(zhǎng)幫忙，才把這件事情解決了。 從此，我特別警惕伏立康唑所帶來的各種不良反應(yīng)。 伏立康唑是目前國(guó)內(nèi)在治療真菌疾病中最常用的一類抗真菌藥，隨著老齡化、慢性肺部疾病和結(jié)構(gòu)性肺病患者以及各種免疫缺陷患者的增多，真菌感染已在臨床上非常常見。原先治療肺真菌疾病的藥物要么副作用太大，用藥方法太麻煩，要么是抗真菌譜太窄，要么只能靜脈而不能口服用藥，都極大地限制臨床用藥。但是，伏立康唑副作用總體較小，而且可控（在停藥后可自行緩解），而且可以口服且生物利用度高，抗真菌譜也較廣，所以很受臨床醫(yī)生的歡迎。 由于肺真菌病的診斷存在一些困難，例如培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)臨床微生物室要求高，部分患者病情較重，還來不及培養(yǎng)出真菌，患者就會(huì)死于真菌感染。因此，我們目前臨床應(yīng)用伏立康唑很多時(shí)候是經(jīng)驗(yàn)用藥，也就是臨床上還沒有拿到證據(jù)，僅是臨床感覺懷疑就用藥。 但是，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，我通過大量的臨床實(shí)踐，產(chǎn)生了一些自己的看法。是不是只要痰培養(yǎng)有曲霉就一定要用藥呢？是不是只要臨床懷疑就要用藥？更為嚴(yán)重的問題是，我們很多臨床醫(yī)生對(duì)于伏立康唑這個(gè)藥的認(rèn)識(shí)，特別是不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)還非常淺薄，以至于很多時(shí)候發(fā)生了不良反應(yīng)也沒有意識(shí)到。 我簡(jiǎn)單舉幾個(gè)病例，讓大家認(rèn)識(shí)一下伏立康唑的“厲害”。 病例一，一位確診晚期肺腺癌（骨轉(zhuǎn)移）4月余的83歲男性患者，進(jìn)行了椎體的放療，以及基因檢測(cè)明確有EGFR突變，因此腫瘤科醫(yī)生給予了阿法替尼治療（40mg，一天一次）。但是服藥期間出現(xiàn)甲溝炎、胃腸道反應(yīng)等靶向藥物的副反應(yīng)，因此將阿法替尼改至30mg 一天一次口服治療。在門診檢查肺部有新增病灶，臨床考慮“肺曲霉病”收治入院（入院時(shí)間6月19日）。當(dāng)時(shí)考慮到患者高齡，又有多種基礎(chǔ)疾病，所以主管醫(yī)生沒有給患者安排氣管鏡檢查，于是臨床診斷“肺曲霉病”給予患者伏立康唑治療。 上圖 患者用藥前的肺部ct 入院后完善相關(guān)檢查，T-SPOT陰性，血GM/G試驗(yàn)和曲霉抗體：陰性，隱球菌抗原：陰性。在給予伏立康唑治療的五天后（6月25日），患者出現(xiàn)發(fā)熱（38.3度）、視物旋轉(zhuǎn)、幻視，精神異常，考慮到伏立康唑的不良反應(yīng)，于是立即停用伏立康唑。 6月26日，患者訴乏力明顯，給予心電監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)患者的氧飽和度僅有80%，立即行血?dú)夥治鍪狙醴謮? 49.6mmHg，馬上讓患者行肺部CT檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者兩肺出現(xiàn)大量滲出影，和一周前的肺部CT發(fā)生的巨大的變化。 主管醫(yī)生考慮肺水腫，當(dāng)天就給予甲強(qiáng)龍40mg 減輕滲出，速尿20mg 減輕負(fù)荷等對(duì)癥治療，以及高流量吸氧等措施。但是患者的病情仍然沒有好轉(zhuǎn)，呼吸頻率增快，于是6月27日晚送入ICU高流量純氧搶救，但是經(jīng)過一周的治療仍然醫(yī)治無效死亡。 當(dāng)時(shí)主管醫(yī)生沒有明白究竟發(fā)生了什么，后來我去查找說明書的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了這么一條， 不管是中文還是英文說明書，都提提到了三唑類藥物（包括伏立康唑）會(huì)誘發(fā)阿法替尼血藥濃度增加，而阿法替尼是第二代EGFR-TKI，它有一個(gè)致命的副作用是誘發(fā)急性間質(zhì)性肺炎： 非常遺憾的是，主管醫(yī)生不了解這個(gè)問題，因此當(dāng)出現(xiàn)了急性間質(zhì)性肺炎，卻仍然沒有讓患者停用阿法替尼，也就無法阻擋患者往黃泉路上狂奔了。 病例二 ，是一個(gè)90歲的男性患者，有慢性阻塞性肺病多年，但平時(shí)沒有規(guī)律吸入支氣管擴(kuò)張劑，在外地某家醫(yī)院就診時(shí)，痰培養(yǎng)出曲霉?；颊叻尾坎]有明顯的哮鳴音，也沒有發(fā)熱表現(xiàn)，既往也沒有精神疾病史。 實(shí)驗(yàn)室檢查如下：
胸部CT如下： 主管醫(yī)生給予了以下三種藥物： 1 甲基強(qiáng)的松龍 40mg qd； 2 多索茶堿 0.2 BID； 3 伏立康唑 0.2 q12h 結(jié)果，在入院第三天開始精神亢奮，心率增快（80次/分），停用甲強(qiáng)龍、多索茶堿、霧化； 第四天夜間精神仍亢奮，偶有胡言亂語，心率88次/分，心理科會(huì)診暫無藥物處理； 第五天， 精神狀態(tài)仍亢奮，伴胡言亂語，心率90次/分，停用伏立康唑； 第六天凌晨3時(shí)，患者顛倒，上午行頭顱CT未發(fā)現(xiàn)異常。 第七天凌晨1時(shí)，突發(fā)胸悶氣急，SpO2降到76%，加大吸氧流量面罩，同時(shí)懷疑肺栓塞給予低分子肝素Q12H； 第八天凌晨3時(shí)，患者煩躁程度加重，血氧PaO2~49.4mmHg, PaCO2~48.3mmHg, ProBNP~2260pg/ml, 后送入ICU搶救。 上面三種藥，都有精神興奮的作用，而其中伏立康唑是最主要的，特別是老年患者的耐受程度更差，而其實(shí)這位患者曲霉從臨床癥狀和影像上看，都不是一定要治療的。或者說我們?cè)诮o予老年患者時(shí)，最好從小劑量開始使用，在其中一方面監(jiān)測(cè)血藥濃度，一方面要密切觀察不良反應(yīng)。 在應(yīng)用伏立康唑的過程，我們還陸續(xù)遇到了結(jié)膜充血、藥物超敏反應(yīng)、血管性水腫等不良反應(yīng)。大家可以認(rèn)真看一下藥物說明書，嚴(yán)格把握使用適應(yīng)證，減少不必要的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生。 |
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