引用本文

劉瑤，金立軍.達格列凈在心力衰竭中的應用及作用機制的研究進展［J］.實用心腦肺血管病雜志，2021，29（11）：5-9.

DOI：10.12114/j.issn.1008-5971.2021.00.255.

摘 要

近年來盡管抗心力衰竭（HF）藥物不斷更新，但HF患者的住院率和死亡率仍居高不下，因此迫切需要尋找新的治療靶點以改善HF患者預后?！?021 ACC優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》均將鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT）-2抑制劑納入射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）一線治療藥物，并開啟了血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2抑制劑治療HFrEF的“四駕馬車”時代。

達格列凈作為SGLT-2抑制劑的代表藥物之一，最初是作為降糖藥物，但近年多項研究表明，其可有效降低心血管死亡及HF再住院風險。2021年2月，達格列凈HF治療適應證在中國獲批，并成為首個在中國用于治療非糖尿病HF患者的SGLT-2抑制劑。

1　達格列凈在HFrEF患者中的應用

2019年完成的DAPA-HF研究是首個針對HFrEF患者采用SGLT-2抑制劑治療的研究，該研究是一項由20個國家410個中心參與的隨機、雙盲、對照Ⅲ期臨床試驗，共包括4744例HFrEF患者，分別給予達格列凈10mg/d或安慰劑治療，結果顯示，在HF標準治療基礎上增加達格列凈可有效降低HFrEF患者心血管死亡風險和HF惡化風險，伴或不伴糖尿病患者中上述獲益均存在；全因死亡風險降低17%，證實了達格列凈可有效改善HFrEF患者臨床結局，并揭示了達格列凈治療HF的獲益機制并非是拮抗T2DM對心肌細胞的糖脂毒性?！?021 ACC優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》均將SGLT-2抑制劑納入HFrEF一線治療藥物，并開啟了ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2抑制劑新四聯(lián)療法治療HFrEF的“四駕馬車”時代。2021年3月，MCMURRAY等提出治療HFrEF的新流程，即患者經利尿劑治療達到臨床等量體液后可以啟動這一治療流程：第一步，同時使用β-受體阻滯劑和SGLT-2抑制劑；第二步，1~2周內，若患者血壓可耐受，加用ARNI；第三步，1~2周內，若患者血鉀水平正常且無嚴重腎功能損傷，加用醛固酮受體拮抗劑。需要強調的是，治療流程的排序應遵循以下幾個原則：第一，每種類別藥物的獲益與其他類別藥物的獲益無關。第二，基礎藥物以小劑量起始可有效降低患者死亡率和住院率；但達格列凈的起始劑量與目標劑量相同，均為10 mg/次、1次/d。第三，增加的新藥物獲益應大于現(xiàn)有藥物滴定劑量的獲益。第四，正確的治療流程排序可以提高患者的安全性和耐受性。第五，開始治療后的30d內可以看到獲益情況，故應在4周內逐步完成治療流程。

在中國，城市HF患者的住院費用占HF患者總住院費用的66%。因此，對于已接受HF標準治療的HFrEF患者，除考慮治療效果外，經濟效益也是醫(yī)療決策的考慮因素。國內學者YAO等以一名65歲的HFrEF患者為基本案例建立馬爾可夫模型，建模時間超過15年，評估了添加達格列凈的成本、質量調整生命年（QALY）和增量成本-效果比（ICER），結果表明，與HF標準治療相比，HF標準治療+達格列凈（10 mg/次，1次/d）是一種非常具有成本效益的策略，若HFrEF患者預期壽命長且依從性良好，可能會從達格列凈治療中獲益更大。

2　達格列凈在HFpEF患者中的應用

HFpEF又稱為舒張性心力衰竭（DHF）。HFpEF占所有HF患者的50%以上，且近年來其患病率仍在持續(xù)升高。2020年，HFpEF和HFrEF的相對患病率分別為69%、31%，可見HFpFF已成為最常見的HF類型。HFpEF患者通常伴有不同程度的心肌結構、心肌細胞改變，包括心肌細胞肥大、纖維化和炎癥，影響左心室舒張功能，從而引起左心室舒張末期壓力升高和勞力性呼吸困難。

近年來，慢性系統(tǒng)性炎癥或代謝紊亂引起的心外膜脂肪組織炎癥逐漸受到關注，而促進心外膜脂肪組織聚積或炎癥反應可增加HFpEF發(fā)生風險，故心外膜脂肪組織可能成為干預HFpEF的重要靶點。研究表明，達格列凈可減輕患者體質量，其中60%~70%是脂肪組織，主要包括內臟組織和皮下組織，進而可以減少心外膜脂肪組織的聚集和炎癥，故達格列凈可能成為治療HFpEF的新型藥物。既往研究表明，HFpEF患者使用神經激素調節(jié)劑治療時，存在隨左心室射血分數(shù)（LVEF）升高治療效果下降的情況。2021年，ARNI成為第1個被美國FDA批準用于治療HFpEF的藥物，但目前中國尚無特定藥物被批準用于治療HFpEF。達格列凈獨特的作用機制及DECLARE-TIMI58研究和DAPA-CKD研究結果表明，達格列凈可能對HFpEF患者產生有益影響。正在進行的DELIVER試驗是一項國際、多中心、平行、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，主要評估達格列凈10 mg/d與安慰劑對HFpEF患者的影響，其主要結局指標是心血管死亡和HF再住院或緊急HF就診，期待研究結果的公布能給HFpEF患者的治療提供新的證據(jù)。

?編輯：陳素芳