 常言道：“肝好人不倒”。肝臟作為人體重要的器官，承擔著調控藥物代謝、輔助脂質消化以及維生素儲存等諸多功能[1]，夜以繼日，可謂勞苦功高。然而，由于飲酒、肥胖、衰老相關疾病（如2型糖尿病）的影響，肝臟很難保持多年如一的狀態(tài)[2]，在不痛不癢中，走上下坡路。 對于這一疾首痛心的現(xiàn)象，堪稱“機體代謝調控扛把子”的NAD+逆光而來。近日，一項剛剛被著名雜志《Journal of Biological Chemistry》接收的研究表明，當特異性破壞肝臟內NAD+合成通路后，實驗小鼠陸續(xù)患上非酒精性脂肪肝（NAFLD），而這一癥狀在補充NAD+前體后，得到奇跡般逆轉[3]。  圖注：目前該項研究正以預印文形式發(fā)布，尚未正式刊登  肝臟“殺手”——非酒精性脂肪肝（NAFLD） 作為全球最常見的肝病病因，非酒精性脂肪肝（NAFLD）在人群中的發(fā)病率約為25%-45%[4]，是人類健康的重要殺手。多年來，醫(yī)學界對NAFLD的研究也是如火如荼，《JAMA》、《新英格蘭醫(yī)學雜志》等醫(yī)學類頂級期刊都曾專門發(fā)文，系統(tǒng)性探討該疾病的病因及治療方法[5, 6]。 當下研究認為，NAFLD可能與包括代謝、遺傳等在內的多種因素有關[7]，而由于脂質和糖代謝失調，促使脂肪異常堆積于肝臟組織，被認為是導致NAFLD的重要導火索[8]。 異常累積的內臟脂肪會分泌大量炎癥因子，形成促炎環(huán)境，直接引發(fā)肝組織的細胞受損，而“受了傷”的肝臟細胞也再無暇顧及氧化應激、未折疊蛋白反應失調（導致內質網(wǎng)應激受損）等有害過程，細胞凋亡被異常阻滯，導致肝損傷與纖維化，并可能引發(fā)癌癥[9]。  除了飲食與運動干預[10]，在藥物治療NAFLD上，盡管部分人體臨床研究表明，維生素E或吡格列酮（一種胰島素增敏劑）存在一定益處[11, 12]，但由于治療效果欠佳（治愈率均在50%以下），加之潛在的副作用[13, 14]，至今FDA也未批準任何一種藥物正式用于NAFLD的臨床治療[15]。 可以說，在尋覓NAFLD良藥的征途中，我們任重道遠。  NAD+穩(wěn)態(tài)受損，肝臟問題找上門 早前多數(shù)試驗發(fā)現(xiàn)，罹患NAFLD后，嚙齒動物肝臟組織的NAD+水平大幅下降，推測NAD+代謝可能與NAFLD惡化息息相關[16-18]。而本次研究通過特定小鼠模型，更是篤定了組織內正常NAD+水平對維持肝臟穩(wěn)態(tài)的重要意義。 借助基因工程技術，研究人員特異性敲除了小鼠肝臟內NAMPT酶（肝臟中NAD+合成的主要依賴酶）表達基因，這群HNKO(Hepatocyte-specific Nampt KnockOut)小鼠的肝臟NAD+穩(wěn)態(tài)被全面破壞：不僅“斷了”NAMPT合成路，NAD+其他合成途徑的相關酶（如NMNAT）也發(fā)生下降，且NAD+消耗酶PARPs還反向增加。 沒了源頭活水來，還反倒開閘放水，這NAD+的穩(wěn)態(tài)算是走到了頭。  圖注：敲除關聯(lián)基因后，NAD+穩(wěn)態(tài)被徹底破壞 隨之而來，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比野生型，HNKO小鼠的肝臟內更易發(fā)生成纖維細胞過度增殖，導致肝臟出現(xiàn)纖維化，組織炎癥水平大幅飆升，部分區(qū)域甚至出現(xiàn)壞死現(xiàn)象。  圖注：HNKO小鼠出現(xiàn)肝臟纖維化與局域壞死現(xiàn)象，炎癥水平被大幅上調 并且，在HNKO小鼠的肝臟線粒體內，SOD（超氧化物歧化酶）與GPX1（谷胱甘肽過氧化物酶）表達下降，這表明NAD+不足可能導致小鼠體內對ROS的清除能力下降。 更糟糕的是，在誘導呼吸實驗中，HNKO小鼠的最大呼吸量被檢測到下降約20%，這足以證明，小鼠的線粒體功能已經(jīng)受到損害。  圖注：相比野生型小鼠，HNKO小鼠肝臟的最大呼吸能力明顯下降 進一步對比組間測序數(shù)據(jù)，因NAD+水平差異，HNKO與野生型小鼠的肝臟基因差異竟最高超過2000個！同時，兩組小鼠的蛋白質表達也有近百處不同，多數(shù)與細胞結構維持密切相關。 從基因到蛋白質表達，NAD+供應不足可謂擾亂全盤，導致HNKO小鼠肝臟發(fā)生重大損傷。  圖注：HNKO組小鼠的肝損傷與肝臟轉錄組、蛋白質組的重大變化有關  NAD+前體扭轉乾坤， NR脫穎而出登頂折桂 既然NAD+下降直接造成了肝臟的炎癥與損傷，那是否代表，只要及時補足NAD+或其前體，就能改善甚至逆轉NAFLD發(fā)生？ 答案是還真行！當給予HNKO小鼠NAD+前體——NR或NA，僅僅三周時間，小鼠們的肝臟損傷就得到顯著改善：纖維化程度被減輕，炎癥水平大幅下調，壞死現(xiàn)象也消失得無影無蹤。這一切都歸益于補充NR或NA后，小鼠肝臟內NAD+被重新拉回正常水平（筆者注：NR與NA都能繞過NAMPT，通過其他途徑合成NAD+）。  圖注：補充NR或NA后，恢復了小鼠肝臟NAD+水平，并改善肝臟損傷 不過，相比之下，利用NR恢復NAD+的效果要更好，原因便在于NR能通過合成NMN高效生成NAD+，而NA則需在NAPRT、NMNAT等酶催化下，才能“化身”NAD+，不僅要經(jīng)過多個中間體，反應中的關鍵酶在生物體內的活性也極低[19]。 圖注：NAD+與其主要前體的轉化反應（時光派獨家整理） 能以十倍效果提升NAD+水平的NR，改善了肝臟組織內線粒體結構、細胞骨架，并能恢復多種氧化還原酶的豐度，全方位、多角度“關愛”肝臟。疾病無情，NR有愛，有了NR護航，小鼠們再也不用怕“傷肝”。 圖注：NR使得HNKO小鼠肝臟內多種蛋白豐度正?；?/p> 時光派點評 補充NAD+前體能“護肝”，已不是“新”聞，早在2019年的一項研究中，NAD+前體物質NMN就被發(fā)現(xiàn)能改變肝代謝：NMN通過下調乙醇誘導的過表達基因，并恢復細胞外信號調節(jié)激酶轉導，成功“解酒護肝”，對治療酒精性脂肪肝具有重要意義[20]。而本次研究更是表明，無論你喝不喝酒，肝臟有了難題，補充NAD+前體都能助其重獲新生。 但讓筆者深感有趣的是，本文選擇了包括NR、NA在內，多種NAD+合成的前體，卻獨獨沒有看上在反應通路中離“終點”更“近”的NMN，究其原因 圖注：“感謝Chromadex提供的NR原料“，就是咱們香港首富李嘉誠投資的那家 懷著一顆看熱鬧不怕事大（追尋抗衰真諦）的心，真期待NMN與NR有機會能在肝損傷修復上來個同臺競技，也好讓蕓蕓抗衰愛好者們能一睹兩家風采。畢竟，這兩大陣營明爭暗斗也有好些年，究竟哪個更好，總歸要有個答案。 —— TIMEPIE —— 參考文獻 [1] Kalra A, Yetiskul E, Wehrle CJ, et al. 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