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你有沒有想過：如果有一天，所有的癌癥都能被人體自己的免疫系統戰(zhàn)勝，那該有多好！ 有很多人和你想的一樣。過去一百多年，無數科學家都在潛心研究一個問題： 有沒有什么辦法，能通過人體自身的免疫系統清除身體內的腫瘤細胞呢？ 還真的不是沒有可能。 今天這篇，我們就來好好說說。 1891年，美國醫(yī)生科利（William Coley）遇到一個叫左拉（Zola）的病人，左拉臉上長了巨大的惡性腫瘤。 多次手術失敗后，他被宣布生命只能以星期計算。 怎樣才能救他？  科利翻遍資料發(fā)現：歐洲曾有類似癌癥病人，在不慎感染了丹毒（一種化膿性鏈球菌引起的淺表感染），反復發(fā)燒過后，腫瘤也完全消退了[1]！ 科利大膽猜測：難道這種細菌會殺死腫瘤細胞？或者說，是它激活了病人的免疫系統，而這股洪荒之力順帶著連腫瘤細胞也一起消滅了？  科利給包括左拉在內的3名晚期腫瘤患者注射了活的鏈球菌培養(yǎng)液[2]。結果，兩位病人死于感染，左拉奇跡般地活了下來，并且未見到明顯的腫瘤，之后又存活了7年。  科利調整了配方，采用熱滅活的菌液，并命名為“科利毒素”，對不同的晚期腫瘤患者進行注射。果然，有一些患者腫瘤明顯消退，在當時引起了轟動[3]。 然而，“科利毒素”的原理無人能說清，而且可能存在很大的風險。盡管有一些成功案例，這種療法還是被主流醫(yī)學界批評為“科學怪人的旁門左道”，隨后墮入了長久的沉寂。 科利的實驗失敗了嗎？是的。 但他的實驗，是徹頭徹尾的失敗嗎？也不是。 因為它為抗癌提供了一種新思路：或許，我們可以依靠激活自身的免疫系統，來對抗腫瘤細胞。 時間推移，科學進步，科學家們發(fā)現，腫瘤與免疫系統確實存在“明爭暗斗、你追我逃”的關系：當我們的免疫系統被激活時，就有可能殺死威脅生命的腫瘤細胞。 那為什么那么多癌癥患者身體里面的免疫系統，卻沒有發(fā)揮作用呢？ 這主要是因為，腫瘤使出了很多“招數”抑制了免疫系統。 激活免疫，或許是抗癌的一種有效辦法。  上世紀90年代，美國的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑分別發(fā)現了免疫檢查點分子——CTLA-4和PD-1、PD-L1，以及狡猾的腫瘤是如何利用這些分子來逃命的。  你可以把免疫檢查點看作免疫系統的“剎車裝置”，這個裝置能避免過強的免疫攻擊傷及我們自身。然而這個“剎車裝置”也可能會被腫瘤利用，抑制本應該激活的免疫系統，從而逃過追殺。 如果想辦法關掉這個“剎車裝置”，是不是就可能重新激活癌癥患者自身的免疫系統了？ 沒錯，科學家們繼續(xù)研究發(fā)現，當人體感染某些細菌時，免疫細胞的“剎車裝置”真的可能會被暫時關掉，免疫系統也會開始識別并攻擊腫瘤細胞。 這可能就是當年科利醫(yī)生給癌癥病人注射細菌造成炎癥后，有些患者“自愈”的原因之一。 這個機制的揭露，也讓兩位科學家得以共享2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[4]。  （圖片來源：nobelprize.org） 利用這個原理，在2011年，科學家研發(fā)出了全球第一款免疫檢查點藥物。到今天，全球已經有十多種免疫檢查點藥物：CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗……相繼被開發(fā)出來，用于各種癌癥的治療。 在今天，接受免疫治療的病人，不再需要被注射危險的細菌，只需要注射經過特別設計的抗體分子。 這類藥物毒副作用較輕，在精準治療的引導下，極大地延長了他們的生命[5]。連美國前總統卡特也宣布，他身患的晚期皮膚癌被PD-1抗體治愈[7]。 2013年，《科學》雜志將免疫療法評為十大科學突破之首[6]。  在PD-(L)1藥物上市之前。我國腫瘤的臨床治療多以手術、化療、放療、靶向治療的方式進行。2019年，PD-(L)1藥物的上市開啟了國內腫瘤免疫治療的時代。 我國每年有近400萬的新增腫瘤患者，作為一種廣譜型的抗腫瘤藥，PD-(L)1的臨床研究已基本覆蓋各大腫瘤適應癥，盡管響應率僅有20%~30%，但乘以總量仍將有近百萬的患者可以受益。 現在，最新的技術進展，正在讓免疫治療變得兼具安全和方便。  以前的免疫治療藥物通常是通過靜脈輸液進入人體，有些病人甚至還需住院觀察，不僅要花費大量時間和精力，還可能帶來感染等輸注反應風險[8]。 除此之外，還有相當一部分虛弱的癌癥病人不能靜脈輸液，只能望免疫治療而興嘆。 最近，我國通過納米抗體技術研發(fā)出了全球首個皮下注射的PD-L1抗體藥物。 治療的時候，只需要將藥液注射到皮膚與肌肉之間的疏松組織中即可，不用再通過靜脈輸液。而且，皮下注射比靜脈注射平均可以節(jié)約2小時。 新的輸注方式，不僅提高了病人生活質量，也為不能靜脈輸液的癌癥病人帶來了使用免疫治療的機會，大大提高患者對藥物的依從性。 這種方法不僅是“快”這么簡單，臨床研究還展示了良好的療效和安全性[9]以及常溫下的穩(wěn)定性。 主導臨床試驗的中國研究者，在2021年中國臨床腫瘤學大會（CSCO）年會上公布了 II 期臨床實驗結果：103名MSI-H/dMMR晚期癌癥患者的客觀緩解率(ORR)為44.7%。所有患者中位無進展生存期為11.1個月，12個月總生存率為73.6%。  但是，PD-(L)1抗體免疫治療也不是“萬能靈藥”，依然有著一些局限性，比如： 1.整體有效率很低。未經篩選的實體瘤患者使用單藥PD-1/L1抑制劑的有效率，只有10%~25%左右。采用精準醫(yī)療生物標志物檢測后，篩選出的適合用藥人群，可以將用藥有效率提高到50%左右。但是，這些檢測一般也比較昂貴，通常幾千元甚至上萬元不等。并且免疫治療對胰腺癌等難治性特殊癌種缺乏有效數據。 2.與靶向治療一樣，免疫治療前期有效的患者使用一段時間后也會出現耐藥，需要聯合用藥以提高疾病控制率。 3.可能有免疫相關嚴重副作用。激活的免疫系統也可能攻擊正常的機體，從而導致很多患者出現免疫相關的不良反應，例如免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性甲狀腺疾病、免疫性肝病等。 “免疫抗癌”的療法，從鋌而走險的“科利毒素”到逐漸成為醫(yī)學主流的免疫治療藥物，人類用了一百多年。 下一個一百年，會發(fā)生什么？ 如果說，免疫檢查點是我們免疫系統的“剎車”裝置。那么，免疫激動劑、溶瘤病毒、CAR-T細胞治療、腫瘤新抗原靶向療法等療法就是免疫系統的“油門”裝置。 我們有理由相信，隨著針對腫瘤的各種靶向療法、精準免疫療法、基因療法的高度發(fā)展，我們將會找到更多的“剎車”和“油門”。同時，我們也期待能找到“安全帶”，來管控免疫療法可能帶來的副作用。 最重要的是，癌癥會成為一種“慢性病”，病人通過使用不斷進化升級的抗癌藥物，可以活得更久，也活得更好。 讓我們一起期待這一天! - 本文由先聲藥業(yè)提供支持 - 審稿專家：羅天明 清華大學免疫學博士、北京大學博士后、北京大學基礎醫(yī)學院助理研究員 參考文獻 [1]Carl Engelking. Germ of an idea: William Coley's cancer-Killing Toxins.Discover.2016.04.21 [2]Edward F McCarthy,The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. Iowa Orthop J. 2006;26:154-8. [3]Coley, WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 105: 487–511. [4]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Tue. 2 Oct 2018. [5]Maria de Miguel et al, Clinical Challenges of Immune Checkpoint Inhibitors, Cancer Cell,Volume 38, Issue 3,2020,Pages 326-333, [6]Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013 Dec 20;342(6165):1432-3. doi: 10.1126/science.342.6165.1432. PMID: 24357284. [7]Jimmy Carter’s Melanoma Appears to Respond to Immunotherapy. The American Association for Cancer Research. [8]國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品不良反應年度監(jiān)測報告（2020年） [9]2021年CSCO學術論文匯編. P32-33 http://app./uploadfile/poster/01/mobile/index.html#p=94 作者：同心 | 編輯：帝豪、吳維、張小乙 校對：武宜和 | 排版：韓寧寧 運營：李永敏 | 統籌：吳維
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