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通信作者：許黎黎，Email：xulili@ccmu.edu.cn 作者單位：國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京市兒科研究所感染與病毒研究室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒童危重感染診治創(chuàng)新單元，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，教育部兒科重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045 本文刊發(fā)于 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2021,36(15):1194-1198. 引用本文：趙宏偉,謝正德,許黎黎.流感病毒相關(guān)性腦病/腦炎研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2021,36(15):1194-1198.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200911-01499. 流感相關(guān)性腦病/腦炎（IAE）是指在流感病毒感染的急性期出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙的綜合征。引起IAE的主要是A型與B型流感病毒，A型中以H1N1、H3N2及禽流感毒株最常見。該病最初于20世紀(jì)80年代由日本學(xué)者報(bào)道，是日本兒童流感病毒感染死亡的重要原因［2］?，F(xiàn)從臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)資料、危險(xiǎn)因素、分類、治療、預(yù)后與機(jī)制研究等方面系統(tǒng)回顧近年來在IAE取得的進(jìn)展，以期加深對本病的認(rèn)識(shí)。 6.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴假說 該假說目前被廣泛接受。Ichiyama等［22］發(fā)現(xiàn)，與未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的流感病毒感染者相比，IAE患者血清細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10與腫瘤壞死因子（TNF）-α升高；與輕癥治愈者相比，IAE死亡病例血清中細(xì)胞因子顯著升高，患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中有核因子κB（NF-κB）通路激活，表明PBMC在病程中分泌細(xì)胞因子。與不伴并發(fā)癥的流感患者相比，IAE患者腦脊液中IL-6與TNF-α升高，且患者癥狀的嚴(yán)重程度與細(xì)胞因子水平呈正相關(guān)［23］。有研究表明，過度表達(dá)的IL-6會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，同時(shí)，TNF-α可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，二者共同作用會(huì)導(dǎo)致CNS損傷，而IL-10可降低IL-6與TNF-α水平，所以在IAE病程中患者亦會(huì)出現(xiàn)IL-10的反應(yīng)性升高［24］。Hasegawa等［25］通過對比不同嚴(yán)重程度的IAE患者血清中的可溶性CD163受體后發(fā)現(xiàn)，該受體升高程度與患者的病情及預(yù)后密切相關(guān)，表明外周單核巨噬細(xì)胞也參與了IAE的發(fā)作。目前國際上普遍認(rèn)為IAE發(fā)病是由于流感病毒感染機(jī)體后引起炎癥反應(yīng)，PBMC分泌細(xì)胞因子增多，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，透過損傷的血腦屏障進(jìn)入CNS，從而引起病變。 6.2 流感病毒直接感染CNS 病毒感染機(jī)體后進(jìn)入外周血引起病毒血癥，這是病毒進(jìn)入CNS的第一步。一般病毒可直接穿過血腦屏障或通過感染周圍神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入CNS。病毒穿過血腦屏障有4種方式：感染上皮細(xì)胞、細(xì)胞旁途徑、“特洛伊木馬”途徑（病毒感染白細(xì)胞后由白細(xì)胞跨過血腦屏障攜帶病毒進(jìn)入CNS）與跨上皮細(xì)胞途徑［26］。許多研究人員認(rèn)為，流感病毒通過感染外周神經(jīng)末梢進(jìn)入。Shinya等［27］將56只小鼠分為2組，分別經(jīng)鼻與尾靜脈感染H5N1禽流感病毒，在經(jīng)鼻滴注流感病毒的小鼠迷走和三叉神經(jīng)結(jié)中發(fā)現(xiàn)流感病毒抗原，出現(xiàn)抗原的時(shí)間甚至早于呼吸道癥狀的表現(xiàn)，基于此結(jié)果，他們提出病毒在呼吸道內(nèi)復(fù)制后經(jīng)由感覺神經(jīng)進(jìn)入CNS，引起腦干損傷，然后在腦內(nèi)通過突觸進(jìn)行傳播。Simon等［28］報(bào)道稱，1例健康男性感染流感病毒后表現(xiàn)為腦病，進(jìn)展迅速并在短期內(nèi)死亡，死亡后尸檢，其腦部發(fā)現(xiàn)H1N1型流感病毒RNA，然而在肺部并未發(fā)現(xiàn)病毒感染證據(jù)。以上研究表明，在IAE病程中，患者不一定表現(xiàn)出呼吸道癥狀。經(jīng)尾靜脈注射的小鼠并未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病理切片也未見異常，與之前對雞進(jìn)行靜脈注射H5N1禽流感病毒的結(jié)果相悖，所以病毒進(jìn)入CNS的路徑可能與病毒分型和宿主有關(guān)［27］。 6.3 膠質(zhì)細(xì)胞的激活 小膠質(zhì)細(xì)胞在CNS中執(zhí)行免疫功能，對衰老死亡的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行吞噬［29］。星形膠質(zhì)細(xì)胞約占腦內(nèi)細(xì)胞總數(shù)的50%，對神經(jīng)細(xì)胞起支持和營養(yǎng)作用［30］。2種膠質(zhì)細(xì)胞均能釋放促炎細(xì)胞因子，在維持腦內(nèi)微環(huán)境中起重要作用。ANE患者死亡后尸檢，取腦部組織切片并染色，可見小膠質(zhì)細(xì)胞增生，呈激活狀態(tài)。免疫組織化學(xué)染色顯示小膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)中TNF-α及α干擾素（IFN-α）抗原呈陽性，且存在NF-κB通路激活，表明小膠質(zhì)細(xì)胞在病程中發(fā)揮免疫活性作用［31］。小鼠的IAE模型實(shí)驗(yàn)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表面存在唾液酸受體，可作為流感病毒感染的靶細(xì)胞，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)流感病毒可感染星形膠質(zhì)細(xì)胞［32］。另有尸檢結(jié)果表明，IAE患者腦部有星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［33］。故有學(xué)者認(rèn)為是流感病毒直接感染膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其釋放細(xì)胞因子，最終凋亡［34］。然而僅少數(shù)患者CSF中流感病毒核酸檢測呈陽性，且無法從其中分離出有活性的流感病毒。這表明病毒無法在腦部進(jìn)行復(fù)制，其引發(fā)的癥狀可能是病毒核酸通過血腦屏障后引起的免疫反應(yīng)。以上研究結(jié)果表明，IAE的發(fā)生與CNS本身的免疫活動(dòng)相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞激活可能由CSF中細(xì)胞因子升高后破壞神經(jīng)細(xì)胞導(dǎo)致，激活后發(fā)揮其吞噬清除作用，并釋放促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重病變。 6.4 代謝障礙因素 IAE患者常伴肝、腎功能障礙，故有學(xué)者推測該病的發(fā)作與代謝因素相關(guān)［35］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，流感病毒感染的小鼠腦中總?cè)舛緣A與長鏈肉毒堿均有所上升，提示流感病毒感染會(huì)明顯影響腦細(xì)胞線粒體對脂質(zhì)的代謝，造成器官脂質(zhì)沉積，或因異常內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生加重?fù)p傷［36］。先前有研究表明，IAE的嚴(yán)重程度與肉堿棕櫚轉(zhuǎn)移酶-Ⅱ(CPT-Ⅱ)基因相關(guān)，CPT-Ⅱ 是線粒體膜上用于脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的酶，其活性會(huì)對長鏈脂肪酸的β-氧化產(chǎn)生影響。Shinohara等［37］研究發(fā)現(xiàn)，對比不同類型CPT-Ⅱ 在37 ℃與41 ℃的活性，發(fā)現(xiàn)CIM相關(guān)基因型表達(dá)的CPT-Ⅱ 酶在2種溫度下活性均低，IAE患者線粒體中該類型酶占比較高，表明CIM型酶含量高與IAE發(fā)作有關(guān)；進(jìn)一步對比ANE與ASED患者的CPT-Ⅱ 基因型未發(fā)現(xiàn)差異，猜測這2種類型發(fā)病機(jī)制相似，即均為體溫升高導(dǎo)致酶發(fā)生變化，酶發(fā)生不同的變化導(dǎo)致患者表現(xiàn)為不同腦病類型，基于此結(jié)果，其認(rèn)為其他病毒，如皰疹病毒、腺病毒，也可能通過該途徑引起腦病。由此結(jié)果可看出，ANE患者可用低溫治療以降低體溫，保證酶活性，從而改善患者預(yù)后。 6.5 遺傳因素 有研究發(fā)現(xiàn)，雖本病在全球各地均被報(bào)道，但其發(fā)病主要集中于東亞，提示本病發(fā)病可能與基因相關(guān)［38］。Shinohara等［39］將ASED患者與正常人基因進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，患者多為腺苷受體A2A（ADORA2A）的基因純合子，ADORA2A可促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，維持癲癇持續(xù)狀態(tài)，因此認(rèn)為ADORA2A純合子可通過增強(qiáng)該基因的表達(dá)使機(jī)體易發(fā)生AESD［39］。Sell等［40］則發(fā)現(xiàn)，ANE患者基因中RAN結(jié)合蛋白2（RANBP2）基因發(fā)生錯(cuò)義突變，該突變可能與患者預(yù)后相關(guān)，RANBP2在神經(jīng)細(xì)胞的代謝中起重要作用，該蛋白基因突變會(huì)導(dǎo)致CNS在急性感染病程中能量代謝崩潰。因此，持有ADORA2A純合子基因或RANBP2基因錯(cuò)配也可能是該病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 6.6 病毒變異 HA是流感病毒重要的組成蛋白，位于病毒表面，可在相關(guān)酶的作用下裂解為HA1與HA2，HA1與宿主細(xì)胞表面特異性唾液酸蛋白受體結(jié)合，啟動(dòng)感染過程。Mori等［41］在6例感染H3N2的IAE患兒腦脊液中分離出流感病毒核酸，同時(shí)，在3例未出現(xiàn)腦病的H3N2型流感病毒患兒的咽拭子中分離出病毒，將二者的HA1基因進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)9個(gè)樣本的HA1基因同源性達(dá)99.6%~100.0%，進(jìn)化分析證實(shí)與A/Chile/2115/96病毒親緣關(guān)系最近，但6份IAE患兒分離株中，均出現(xiàn)了HA1蛋白質(zhì)分子第137位氨基酸的替換（酪氨酸→苯丙氨酸），6份中又有4份出現(xiàn)第291位氨基酸的替換（天冬氨酸→谷氨酸），這2個(gè)氨基酸均位于HA1分子受體結(jié)合袋上，該位點(diǎn)突變可能導(dǎo)致病毒結(jié)合細(xì)胞的特異性發(fā)生改變［42］。在3份普通流感患兒樣本中均未出現(xiàn)以上替換［41］。 6.7 合并其他病原感染 Sugaya等［43］發(fā)現(xiàn)，以上假說無法解釋為何IAE在日本發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他國家，于是推測有其他具有神經(jīng)毒性病毒參與了IAE的發(fā)病。人皰疹病毒（HHV）6型與7型可感染兒童，引起與IAE相似的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在日本發(fā)病率較高，且HHV-6曾被報(bào)道與其他病毒共同感染引起腦炎［44］。所以Sugaya等［43］選取了8例IAE患兒（呼吸道樣本流感病毒陽性），檢測其腦脊液樣本，結(jié)果8例患兒中4例HHV-6或HHV-7核酸呈陽性，推測IAE的發(fā)作可能與流感病毒和HHV合并感染有關(guān)，呼吸道癥狀由流感病毒引起，而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由HHV感染導(dǎo)致。 參考文獻(xiàn)略 |
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