乳腺癌已成為全球第一高發(fā)癌癥，根據(jù) Globalcan 2020 年數(shù)據(jù)顯示¹，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率達(dá)到 47.8/10 萬(wàn)。全球范圍內(nèi)，每年有新發(fā)乳腺癌患者 2,261,419 例。我國(guó)每年新發(fā)乳腺癌患者 416,371 例，占全球新發(fā)病人數(shù) 18.4%，而我國(guó)乳腺癌發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)²。

相比早期乳腺癌，晚期乳腺癌預(yù)后更差，5 年生存率只有約 38%³。雖然近年晚期乳腺癌新興治療藥物不斷涌現(xiàn)，患者預(yù)后不斷提高，但是晚期乳腺癌依然是女性癌癥患者死亡的主要原因。

晚期乳腺癌是一類(lèi)可治療但通常不可治愈的疾病。其治療的主要目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。

01

晚期乳腺癌的檢查及評(píng)估

在晚期乳腺癌制定治療方案之前需要評(píng)估患者的一般狀況。詢(xún)問(wèn)患者新輔助和輔助治療方案，治療療程以及停藥原因。同時(shí)，需要進(jìn)行體格檢查，血液學(xué)檢查，評(píng)估主要臟器功能（包括肝、腎、心臟）。

晚期乳腺癌的治療應(yīng)根據(jù) ER，PgR，HER2 狀態(tài)，結(jié)合分子分型，相關(guān)生物標(biāo)志物以及前期治療的藥物敏感性給予不同的治療。因此，對(duì)所有晚期乳腺癌患者應(yīng)盡可能在決定治療方案之前對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行活檢。但是由于脫鈣組織中生物標(biāo)志物檢測(cè)的技術(shù)限制，可考慮避免對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行活檢。

晚期乳腺癌治療需定期進(jìn)行評(píng)估。安全性評(píng)估建議每周期進(jìn)行，包括血液學(xué)檢查和耐受性評(píng)估。有效性評(píng)估建議根據(jù)病灶狀況、位置、轉(zhuǎn)移程度和治療方案類(lèi)型而定，建議每 1-2 個(gè)月（臨床試驗(yàn)多采用每 2 或 3 周期）進(jìn)行一次，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考 RECIST（v1.1）。對(duì)于晚期乳腺癌患者，常推薦腹腔、盆腔超聲檢查，如果存在可疑病灶，建議行腹、盆腔 CT 或 MRI 檢查，以便進(jìn)行規(guī)范的療效評(píng)價(jià)。當(dāng)需要明確判斷是否存在多發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，可以考慮行 PET/CT 檢查。但不建議將 PET/CT 作為療效評(píng)估的常規(guī)手段。

晚期乳腺癌如出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的癥狀，常規(guī)推薦骨放射性核素掃描（ECT）進(jìn)行初篩。對(duì)有癥狀骨及 ECT 異常的長(zhǎng)骨、承重骨推薦行相應(yīng)部位的 X 線(xiàn)、CT 或 MRI 檢查進(jìn)一步明確。

在初始 MBC 診斷或疾病監(jiān)測(cè)期間，不應(yīng)在所有無(wú)癥狀患者中常規(guī)進(jìn)行腦部成像。如果患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀時(shí)，應(yīng)行頭顱增強(qiáng) CT 或 MRI 檢查。但由于三陰性和 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌更容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，因此對(duì)于存在多發(fā)轉(zhuǎn)移的這部分患者即便無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀，應(yīng)定期進(jìn)行頭顱影像檢查。

02

三陰性晚期乳腺癌的治療

晚期三陰性乳腺癌治療以化療為主，而在選擇化療方案前需要考慮患者是否蒽環(huán)或者紫杉類(lèi)治療失敗。一般蒽環(huán)/紫杉治療失敗是指患者早期輔助階段使用蒽環(huán)/紫杉類(lèi)化療過(guò)程中發(fā)生疾病進(jìn)展，或治療結(jié)束后 12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

對(duì)于既往未經(jīng)化療的患者，首選蒽環(huán)或紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療方案；對(duì)于既往蒽環(huán)類(lèi)治療失敗的患者，首選紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療方案；對(duì)于既往蒽環(huán)和紫杉類(lèi)均治療失敗的患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，建議選擇其他化療藥物或參加臨床研究。CBCSG006⁴、TNT⁵等研究提示，三陰性乳腺癌對(duì)鉑類(lèi)化療有效率較高，因此含鉑化療方案可以作為選擇之一，尤其是 BRCA1/2 突變的患者。

表 1：常見(jiàn)用于晚期三陰性乳腺癌的化療方案

由于聯(lián)合化療方案毒性較大，對(duì)于腫瘤發(fā)展相對(duì)較慢，腫瘤負(fù)荷不大，耐受性較差的患者優(yōu)選單藥化療。而疾病進(jìn)展較快，腫瘤負(fù)荷較大或癥狀明顯，需要快速縮瘤，減輕癥狀的患者，優(yōu)選聯(lián)合化療。不推薦三種或三種以上化療藥物聯(lián)合的方案

隨著近些年的不斷探索，在三陰性乳腺癌中出現(xiàn)了一些新的治療方式。

KEYNOTE-355 研究⁶是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III 期臨床研究，研究將 847 例晚期一線(xiàn)三陰性乳腺癌患者按照 2:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療的方案，對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合化療的方案。研究結(jié)果提示，對(duì)于 PD-L1 CPS ≥ 10 的晚期一線(xiàn)患者，化療聯(lián)合帕博利珠單抗可以改善患者的 PFS（HR 0.65，95%CI 0.49-0.86，p = 0.0012）。因此，對(duì)于 PD-L1 CPS ≥ 10 的晚期一線(xiàn)三陰性乳腺癌患者，可以推薦帕博利珠單抗聯(lián)合化療的治療方案。

OlympiAD 研究⁷是一項(xiàng)隨機(jī)、III 期臨床研究，研究將 302 例存在致病性 gBRCA 突變的晚期 1-3 線(xiàn) HER2 陰性乳腺癌患者按照 2:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受奧拉帕利單藥方案，對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案。研究結(jié)果提示，相比標(biāo)準(zhǔn)化療組，奧拉帕利單藥治療可以顯著改善患者的 PFS（HR 0.58，95%CI 0.43-0.80，p＜0.001）。因此，存在致病性 gBRCA 突變的晚期 1-3 線(xiàn)三陰性乳腺癌患者，可以推薦奧拉帕利單藥的治療方案。

ASCENT 研究⁸是一項(xiàng)隨機(jī)、III 期臨床研究，研究將 468 例晚期 2 線(xiàn)后三陰性乳腺癌患者按照 1:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受靶向 Trop-2 的 ADC 類(lèi)藥物 Sacituzumab govitecan（SG）單藥方案，對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案。研究結(jié)果提示，相比標(biāo)準(zhǔn)化療組，SG 單藥治療可以顯著改善患者的 PFS（HR 0.41，95%CI 0.32-0.52，p＜0.001）。因此，對(duì)于晚期 2 線(xiàn)后三陰性乳腺癌患者，可以推薦 SG 單藥的治療方案。

需要注意的是，目前帕博利珠單抗、奧拉帕利和 Sacituzumab govitecan 均未獲得 NMPA 批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的治療，臨床中應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況謹(jǐn)慎選擇。

03

HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療

HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌主要使用抗 HER2 治療聯(lián)合化療的策略，而在選擇抗 HER2 治療藥物之前，首先需要明確患者對(duì)曲妥珠單抗是否敏感。一般曲妥珠單抗不敏感人群是指患者早期階段（新）輔助曲妥珠單抗治療過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或曲妥珠單抗治療結(jié)束后 12 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。曲妥珠單抗敏感人群是指既往未接受過(guò)曲妥珠單抗治療；或早期乳腺癌（新）輔助曲妥珠單抗治療結(jié)束后 12 個(gè)月以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。

表 2：常見(jiàn)用于晚期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的治療方案

原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間可能存在 HER2 狀態(tài)不一致的情況?？紤]到腫瘤組織 HER2 狀態(tài)尋在異質(zhì)性，即使轉(zhuǎn)移灶為 HER2 陰性時(shí)，也可以選擇繼續(xù)抗 HER2 治療，并監(jiān)測(cè)療效。對(duì)于激素受體（HR）陽(yáng)性的 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，不能耐受化療時(shí)可以選擇內(nèi)分泌聯(lián)合抗 HER2 治療的方案。存在腦轉(zhuǎn)移的患者，可以?xún)?yōu)先考慮使用 TKI 類(lèi)抗 HER2 藥物。如果在治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，同時(shí)顱外病灶未進(jìn)展，經(jīng)腦轉(zhuǎn)移局部治療后有效患者需繼續(xù)抗 HER2 治療，可考慮原方案或更換為 TKI 類(lèi)抗 HER2 藥物。

CLEOPATRA 研究⁹是一項(xiàng)隨機(jī)、III 期臨床研究，研究將 808 例晚期一線(xiàn) HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者按照 1:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的雙靶方案，對(duì)照組接受曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的單靶方案。研究結(jié)果提示，相比單靶組，雙靶組可以顯著改善患者的 PFS（HR 0.62，95%CI 0.51-0.75，p＜0.001）。因此，對(duì)于 HER2 陽(yáng)性晚期一線(xiàn)乳腺癌患者，推薦曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的雙靶治療方案。臨床實(shí)踐中，在患者耐受的情況下可以采用多西他賽至少使用 6 周期，然后曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗維持治療的策略。

EMILIA 研究¹⁰是一項(xiàng)隨機(jī)、III 期臨床研究，研究將 991 例晚期二線(xiàn) HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者按照 1:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受 T-DM1 單藥方案，對(duì)照組接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的雙藥方案。研究結(jié)果提示，相比拉帕替尼組，T-DM1 可以顯著改善患者的 PFS（HR 0.65，95%CI 0.55-0.77，p＜0.001）。因此，對(duì)于 HER2 陽(yáng)性晚期二線(xiàn)乳腺癌患者，可以推薦 T-DM1 單藥的治療方案。

PHOEBE 研究¹¹是一項(xiàng)隨機(jī)、III 期臨床研究，研究將 267 例晚期 1-3 線(xiàn) HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者按照 1:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的方案，對(duì)照組接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的雙藥方案。研究結(jié)果提示，相比拉帕替尼組，吡咯替尼可以顯著改善患者的 PFS（HR 0.39，95%CI 0.27-0.56，p＜0.0001）。因此，對(duì)于 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，可以推薦吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的治療方案。

DESTINY-breast-03 研究¹²是一項(xiàng)隨機(jī)、III 期臨床研究，研究將 524 例晚期階段接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)治療的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者按照 1:1 的比例進(jìn)行隨機(jī)，試驗(yàn)組接受 T-DXd 單藥方案，對(duì)照組接受 T-DM1 單藥方案。研究結(jié)果提示，相比 T-DM1，T-DXd 可以顯著改善患者的 PFS（HR 0.28，95%CI 0.22-0.37，p = 7.8*10-22）。因此，對(duì)于晚期階段曲妥珠單抗和紫杉經(jīng)治的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，可以推薦 T-DXd 單藥治療方案。需要注意的是，目前 T-DXd 尚未獲得 NMPA 批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的治療，臨床中可以鼓勵(lì)患者參與相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

04

激素受體（HR）陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療

HR 陽(yáng)性，HER2 陰性的晚期乳腺癌患者，除非存在內(nèi)臟危象，優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑的方案。內(nèi)臟危象是指由癥狀，體征，實(shí)驗(yàn)室檢查及疾病快速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個(gè)臟器功能異常。內(nèi)臟危象并非單純指存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而是危重的內(nèi)臟情況需要快速有效治療，從而控制疾病進(jìn)展。

在制定 HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌治療方案之前，首先需要明確患者對(duì)芳香化酶抑制劑（AI）治療的耐藥性。原發(fā)性 AI 耐藥是指術(shù)后輔助 AI 治療 2 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 AI 治療 6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。繼發(fā)性 AI 耐藥是指術(shù)后輔助 AI 治療 2 年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或在完成輔助 AI 治療后 12 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或一線(xiàn) AI 治療 ≥ 6 個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。AI 敏感是指術(shù)后完成輔助 AI 治療 12 個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或既往未經(jīng) AI 治療的患者。

絕經(jīng)前患者在卵巢功能抑制的基礎(chǔ)上參考上述絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療策略。對(duì)于一線(xiàn)需要選擇化療的患者，可以考慮后續(xù)使用內(nèi)分泌聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑維持的治療策略。

PALOMA-2 研究、MONARCH-3 研究和 MONALEESA-2 研究分別將晚期 HR 陽(yáng)性 AI 敏感的乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)（詳細(xì)入排稍有不同），三項(xiàng)研究試驗(yàn)組分別接受三種不同 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合 AI 治療，對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合 AI 治療，主要終點(diǎn)為 PFS。研究結(jié)果顯示，三種 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合 AI 方案均可以顯著改善 AI 敏感晚期乳腺癌患者的 PFS。而 PALOMA-4 和 MONARCH-plus A 隊(duì)列入組了更多的中國(guó)人群。因此，對(duì)于 AI 敏感的 HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者推薦使用 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合 AI 的治療方案。

PALOMA-3 研究、MONARCH-2 研究、MONALEESA-3 研究和 DAWNA-1 研究分別將晚期 HR 陽(yáng)性 AI 不敏感的乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)（詳細(xì)入排稍有不同），四項(xiàng)研究試驗(yàn)組分別接受四種不同 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群治療，對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合氟維司群治療，主要終點(diǎn)為 PFS。研究結(jié)果顯示，四種 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群方案均可以顯著改善 AI 不敏感晚期乳腺癌患者的 PFS。而 MONARCH-plus B 隊(duì)列入組了更多的中國(guó)人群。因此，對(duì)于 AI 不敏感的 HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者推薦使用 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合氟維司群的治療方案。

不同 CDK4/6 抑制劑之間沒(méi)有頭對(duì)頭比較的研究。大體上四種 CDK4/6 抑制劑的作用效果類(lèi)似，但是毒副反應(yīng)并不完全一致。對(duì)于某種 CDK4/6 抑制劑毒性不耐受的患者，可以換用其他的 CDK4/6 抑制劑繼續(xù)治療。目前 NMPA 正在審批達(dá)爾西利和利柏西利的上市申請(qǐng)，而哌柏西利和阿貝西利已先后獲得 NMPA 的批準(zhǔn)用于 HR 陽(yáng)性 HER2 陰性晚期乳腺癌的治療。

總結(jié)

參考文獻(xiàn)：

[1]. International Agency for Research on Cancer 2020, World Health Organization (https://gco./today/home);

[2]. Lei S, Zheng R,et al. Breast cancer incidence and mortality in women in China: temporal trends and projections to 2030. Cancer Biol Med. 2021 May 18;18(3):900–9.

[3]. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 populationbased registries in 71 countries. Lancet. 2018;391(10125):1023-1075.

[4]. Hu XC, Zhang J,et al. Cisplatin plus gemcitabine versus paclitaxel plus gemcitabine as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (CBCSG006): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.

[5]. Tutt A, Tovey H, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med. 2018 May;24(5):628-637.

[6]. Cortes J, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.

[7]. Robson M, Im SA, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533.

[8]. Bardia A, Mayer IA, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):741-751.

[9]. Baselga J, Cortés J, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.

[10]. Verma S, Miles D, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

[11]. Xu B, Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.

[12]. Cortés J, Kim S, Chung W, et al. LBA1 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. Ann Oncol. 2021;32(suppl_5):S1283-S1346.