該研究系國內(nèi)團隊第一次系統(tǒng)展示多基因甲基化檢測方法（ColonAiQ，常艾克）從標志物篩選、優(yōu)化到驗證的完整過程。常艾克檢測結(jié)直腸癌平均AUC：0.93，結(jié)直腸癌和進展期腺瘤平均AUC：0.84，結(jié)直腸癌（Ⅰ-Ⅳ期）的綜合靈敏度為86%（149/173），對照組健康人群的檢測特異性為92%（125/136）。這是中國團隊首次在全球范圍內(nèi)實現(xiàn)結(jié)直腸癌篩查及復(fù)發(fā)預(yù)測技術(shù)手段合二為一。常艾克亦是全球第一款具備結(jié)直腸癌早期篩查和術(shù)后監(jiān)測復(fù)合功能的產(chǎn)品。

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌已成為第三大常見癌癥；2020年全世界有超過193萬人被新確診為結(jié)直腸癌，發(fā)病率位居所有癌種第三位；超過93萬人死于結(jié)直腸癌，死亡率位居所有癌種第二位。2020年，中國有超過55萬人新患結(jié)直腸癌，結(jié)直腸癌發(fā)病率躍居國內(nèi)所有癌種第二位，超過28萬人死于結(jié)直腸癌；多數(shù)結(jié)直腸癌患者在確診時已屬于中晚期。因而，早篩、早診對于結(jié)直腸癌整體防控尤為重要。

就結(jié)直腸癌早篩而言，盡管腸鏡檢查被認為是結(jié)直腸癌診斷的金標準，但受制于腸鏡的依從性和可及性，更多的患者傾向于基于血液的無創(chuàng)檢查方式^[2]。另外，準確地預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，將有助于優(yōu)化輔助治療方案；合理安排術(shù)后監(jiān)測隨訪，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，及時地干預(yù)治療仍有可能使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌患者重新獲得治愈機會，延長生存期。因此，精準的復(fù)發(fā)預(yù)測和動態(tài)監(jiān)測仍是結(jié)直腸癌診治中亟需解決的需求^[3]。

在該研究中，研究團隊基于基因甲基化異常與癌癥發(fā)生的相關(guān)性，探討了血液樣本ctDNA甲基化對結(jié)直腸癌及腺瘤的篩查診斷以及預(yù)測腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的性能。結(jié)果顯示，多基因甲基化有望成為解決臨床上結(jié)直腸癌的早篩和復(fù)發(fā)監(jiān)測問題的新型“腫瘤標志物”。 

圖1.研究設(shè)計。

首先，研究人員對于常艾克標志物進行了嚴謹?shù)暮Y選。研究人員在過往PanSeer研究中篩選出的595個癌癥相關(guān)基因組區(qū)域的基礎(chǔ)上^[1]（圖1），進一步對組織樣本進行甲基化分析，篩選出前150個差異甲基化區(qū)域 (DMRs)（圖2A）?？紤]到簡化多重qPCR 檢測方法在臨床上的適用性，研究人員進一步縮小甲基化標志物的范圍，最終選擇出6種在組織和血漿中具有更高檢測能力的標志物，用于多位點血液檢測，并命名為常艾克（圖2C和2D）。 

接下來，在常艾克標志物驗證階段，研究團隊在507個血漿樣本中對鎖定的常艾克模型進行盲法驗證，發(fā)現(xiàn)該模型能夠檢測出86%的受檢結(jié)直腸癌患者（173例），在結(jié)腸鏡陰性對照（136例）中的特異性為92%；并且常艾克的敏感性隨著結(jié)直腸癌的疾病分期進展和腫瘤大小的增加而升高（圖2E和2F）。

隨后，研究團隊對常艾克與其他非侵入性篩查方法進行了比較，相比其他非侵入性篩查方法如糞便隱血試驗（FIT）、癌胚抗原（CEA）以及Septin9單位點基因甲基化，常艾克具有顯著優(yōu)越性。在142名接受常艾克和糞便隱血試驗（FIT）的受試者中，常艾克在所有腸癌疾病階段的表現(xiàn)均優(yōu)于FIT（88.3% vs 59.7%），尤其是在 Ⅰ期（85.7% vs 28.6%，圖 3D）；與CEA相比，常艾克同樣顯著優(yōu)于CEA，兩者對早期（Ⅰ/Ⅱ） 腸癌病例的檢出率分別為80%-92% 和17%-47%（圖3E）；與 Septin9相比，6種標志物的組合可以比單獨的標志物捕獲更全面的腫瘤表觀遺傳異質(zhì)性（圖 2G）。

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