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翻譯： 王明琴 代萌 大連市中心醫(yī)院呼吸科 審校： 姜春雷 青島市市立醫(yī)院西院區(qū) 間質(zhì)性肺疾病(ILDs)是一組病理學(xué)和病因?qū)W各不相同的疾病，其中一小部分可能是繼發(fā)于藥物的使用。通過PubMed數(shù)據(jù)庫，我們在藥物毒性和間質(zhì)性肺疾病領(lǐng)域進行了廣泛的搜索。我們對不同類別肺毒性相關(guān)藥物進行了評估。文獻中已經(jīng)報道了幾種不同的與肺藥物毒性相關(guān)高分辨率CT(HRCT)圖像，其中最常見的ILDs包括：非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)、過敏性肺炎(HP)、機化性肺炎(OP)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和彌漫性肺泡損傷(DAD)。最后，從我院電子數(shù)據(jù)庫中選擇了常用藥物相關(guān)性肺病進行討論。由于影像學(xué)表現(xiàn)少有特異性，因此需要對臨床病史進行準(zhǔn)確的評估，建議多學(xué)科會診，包括肺科醫(yī)生、心臟病科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、病理學(xué)家和風(fēng)濕科醫(yī)生。[1,2] 一 引 言 間質(zhì)性肺疾病(ILDs)是一組病因各不相同的疾病，其特點是高發(fā)病率和死亡率;可分為四類:(1)已知病因，(2)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIPs)，(3)肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病和慢性過敏性肺炎)，(4)其他雜癥。藥物所致間質(zhì)性肺疾病(DILDs)已被列入最后一類，因為不同的放射學(xué)和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與用藥有關(guān)。 藥物可能是造成損害的一種可能的病因，近年來涉及的活性藥物的數(shù)量有所增加。根據(jù)Edwards和Aronson[1]的報道，“藥物不良反應(yīng)”(ADR)定義為“由于使用藥物而引起的一種明顯有害或令人不舒服的反應(yīng)，它是可預(yù)測并可避免的，通過特殊治療，或者改變用藥劑量，或者直接停藥?！?sup>[3]，在門診和住院患者中比較常見。在另一項研究中，約6.5%的住院患者與藥物不良反應(yīng)有關(guān)。[4]最常見的表現(xiàn)為胃腸道或系統(tǒng)代謝性，肺毒性似乎相對少見[5]，急性藥物不良反應(yīng)累計占住院的比例不到10%。[6] 許多藥物與DILDs發(fā)病有關(guān)。據(jù)報道，在意大利，DILDs占總ILD的1.8%至2.1%，在德國占2.6%，在美國占1.9%至3.5%。[7]無論如何，沒有明確的數(shù)據(jù)，DILDs的實際發(fā)病率仍可能被低估(表1和2)。 表2 病理表現(xiàn)與藥物之間的關(guān)系 影像學(xué)在這些疾病診斷中非常重要。同時強烈建議使用整合及多學(xué)科會診方式，目的是對于患者的用藥史 (類型、劑量和持續(xù)時間)，獲得準(zhǔn)確的信息。然而，其發(fā)病機制和實際發(fā)生率在很大程度上仍不清楚。[15] 本文的目的是闡明最常引起肺毒性的藥物及物質(zhì); 此外，我們還提供了最重要的影像表現(xiàn)，以便為放射科醫(yī)生提供一個診斷思路。 二 方 法 通過PubMed數(shù)據(jù)庫，我們在藥物毒性和間質(zhì)性肺疾病領(lǐng)域進行了廣泛的搜索。我們使用了以下關(guān)鍵詞 “drug toxicity”, “Interstitial Lung Diseases”, “pulmonary toxicity”, “l(fā)ung toxicity”, “adverse event”，沒有指定搜索周期內(nèi)的時間間隔。我們的關(guān)鍵詞研究是在2020年1月進行的。在研究中，我們只收錄能夠訪問全部內(nèi)容的英文文獻；排除同一作者的重復(fù)文獻和其他語言的文獻。相關(guān)信息來自原始文獻、參考指南和以前的評論，通過分析發(fā)現(xiàn)的文章的標(biāo)題、摘要和參考書目，對進一步的工作進行了評估。最后，選擇了與這一目的有關(guān)的出版物進行審查。 三 結(jié)果與討論 3.1 發(fā)病機制和危險因素 3.2 抗生素 據(jù)報道，在抗生素中，與肺毒性最相關(guān)的是呋喃妥因、磺胺類藥物和柳氮磺吡啶。呋喃妥因是治療尿路感染的一線藥物，尤其是女性尿路感染。急性、亞急性和慢性肺部毒性均已進行描述。急性形式的發(fā)病率相對較低，初次暴露估計為1:50 00例;然而，由于它的頻繁使用，急性毒性也不是罕見的事件。腎功能不全和老年是危險因素。在幾乎所有的情況下，急性毒性表現(xiàn)為超敏反應(yīng)，無論劑量如何，在第一次給藥后一天內(nèi)開始，并于在停藥后自行消退。 慢性毒性通常表現(xiàn)為不可逆的肺纖維化，與藥物持續(xù)使用有關(guān)，并且似乎與以前的急性事件無關(guān);機化性肺炎(OP)表現(xiàn)也可能發(fā)生[26,27]?；前粪奏び糜谘装Y性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，罕見與閉塞性細支氣管炎和纖維性肺泡炎相關(guān)，但是已經(jīng)有死亡病例報告。柳氮磺吡啶屬于磺胺類藥物，很少與肺部不良反應(yīng)相關(guān)(<5%的患者)，常見表現(xiàn)包括肺泡浸潤、淋巴結(jié)腫大和胸腔積液;患者常出現(xiàn)血管性水腫、咳嗽、喉水腫等癥狀。[27] 圖1。甲氨蝶呤引起肺毒性的患者。軸位掃描肺基底部(a)，肺動脈起使部(b)，以及肺尖部(c)。下葉有多發(fā)磨玻璃影。此病例中，小葉間隔增厚和肺結(jié)構(gòu)扭曲也很明顯：這些發(fā)現(xiàn)在甲氨蝶呤肺毒性患者中并不常見，但文獻中也有報道。因此，這可能是診斷中的一個困難之處。 3.4 抗腫瘤藥物 據(jù)報道，接受腫瘤抑制性治療的患者中DILDs的患病率在8%至10%之間。博來霉素是一種廣泛使用的藥物，單獨使用或與其他治療方法聯(lián)合使用，用于許多腫瘤，包括一些淋巴瘤、生殖細胞瘤和癌。博來霉素治療期間DILDs的發(fā)生率非常高，高達10%，顯著高于其他抗腫瘤藥物。[12]肺損傷發(fā)病機制的基本特征包括影響肺泡的急性炎癥反應(yīng)，繼發(fā)成纖維細胞激活。如果長期接觸博來霉素，會觀察到膠原蛋白和透明質(zhì)酸的沉積，而如果停止治療，則部分損害是可逆的。博來霉素肺損傷的風(fēng)險與劑量相關(guān)，暴露在400IU/M2以上與暴露患者16%的肺部疾病發(fā)生率相關(guān)。[19]損傷通常是亞急性的，呼吸系統(tǒng)癥狀通常在治療后4周出現(xiàn)。 最常見的HRCT表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)和機化性肺炎（OP）。 烷化劑是一組用于治療多種腫瘤疾病和自身免疫性疾病的藥物。白消安常與間質(zhì)纖維化有關(guān)，在慢性治療中發(fā)生率為4%，且相對風(fēng)險隨治療時間的延長而增加。 環(huán)磷酰胺作為單一藥物使用時，約有1%的病例與DILDs有關(guān)。毒性早發(fā)(治療開始后1-6個月)：上葉胸膜下區(qū)域可見網(wǎng)格影，結(jié)節(jié)和 GGO （圖 3）[39]。遲發(fā)性（經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年的低劑量治療），其特征是纖維化網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)影和肺容量減少。下葉通常不受影響。[40] 苯丁酸氮芥和美法侖也有肺毒性的描述，但被認為是極為罕見。[11] 絲裂霉素是由頭狀鏈霉素產(chǎn)生的一種抗生素，作為細胞毒性藥用于治療多種實體瘤(包括膀胱、胃腸道和乳腺癌)和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)作者稱，肺毒性發(fā)生率從2%到38%不等，并且與累積劑量和放療相關(guān);[13]絲裂霉素與不同類型的肺部疾病有關(guān)，如間質(zhì)性肺炎、細支氣管炎和肺水腫。[19] 在心血管藥物中，廣泛用于治療心律失常的胺碘酮是最常與呼吸功能改變相關(guān)的藥物；據(jù)報道，發(fā)病率在4% ~ 6%之間[41,42]，死亡率高達20%[11]。已經(jīng)報道了三種不同的發(fā)病機制：第一種與導(dǎo)致溶酶體酶活性失調(diào)的兩親性陽離子的性質(zhì)有關(guān)，第二種與類脂性肺炎異常免疫反應(yīng)激活有關(guān)，第三種是誘導(dǎo)血管緊張素原的表達。 肺毒性的發(fā)生可能是多因素的，并與肺實質(zhì)中高濃度的胺碘酮及其活性代謝物去甲胺碘酮有關(guān)。然而，肺毒性似乎與劑量和暴露都有關(guān)。[41] 癥狀可變無特異性，可表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、急性呼吸窘迫，嚴(yán)重的情況下會導(dǎo)致死亡。[11] 典型HRCT特征為雙肺浸潤，呈肺泡及間質(zhì)高密度影; 在初始階段，可以發(fā)現(xiàn)外周GGO。[43,44]胸膜增厚、基底網(wǎng)格影和牽拉性支氣管擴張是典型的纖維化表現(xiàn)(圖4-8)。肺浸潤的高密度影與碘劑沉積有關(guān)。[44] 圖6。與前圖同一患者，在停止治療兩年后的隨訪：軸位基底部顯示病變非常穩(wěn)定（黑色箭頭表示之前表現(xiàn)）。 圖8。另一個AILT的案例。軸位掃描肺基底部(a)，肺動脈起使部(b)，以及肺尖部(c)。間質(zhì)性肺病呈NSIP型表現(xiàn)。彌漫性肺實質(zhì)密度增加，呈GGO表現(xiàn)（黑色箭頭表示之前的表現(xiàn)）。 據(jù)報道，托卡尼和氟卡尼這兩種廣泛使用的抗心律失常藥物也有肺毒性。特別是，氟卡尼[45]的ARDS報道非常罕見，而托卡尼有急性間質(zhì)性肺炎(IP)和肺纖維化[46]的報道。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACE-I) 被廣泛用作抗高血壓藥物和治療某些腎?。槐娝苤?，這些藥物經(jīng)常導(dǎo)致干咳和持續(xù)咳嗽（高達 35%）。[47] 然而，沒有已知的間質(zhì)性疾病確定與此類藥物有關(guān)。 最近有證據(jù)表明對輻射誘導(dǎo)的肺纖維化具有保護作用。[20] ILDS 的散發(fā)病例與這些物質(zhì)有關(guān)，尤其是與可卡因和更少見的阿片類藥物有關(guān)。 可卡因是從古柯葉中提取的具有麻醉特性的生物堿。它是一種廣泛濫用的物質(zhì)，因為它具有強烈的擬交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，這是由于它能夠干擾兒茶酚胺和5-羥色胺的再攝取。與可卡因毒性相關(guān)的HRCT圖像包括GGO(在100%的病例中報告)(圖9);實變(50%);暈征(25%);以及平滑的間隔增厚、間隔旁肺氣腫、小葉中心結(jié)節(jié)和樹芽型(圖10)[48]; 然而，由于許多可卡因濫用者也是吸食大麻或煙草的人，因此很難確定哪些改變是由可卡因引起的。[49]
圖9。一名肺可卡因肺毒性病例，吸入可卡因24小時后因咯血和呼吸困難入院。右肺上葉可見局灶性GGO、小葉間隔光滑增厚和小葉中央結(jié)節(jié)。
圖10。另一例患有肺部可卡因毒性的病例。軸位掃描肺上葉（a-c）。右上葉可見GGO（黑色箭頭)、小葉中心結(jié)節(jié)和樹芽征(星號）。 可卡因引起的肺部變化可分為急性和慢性兩種。“Crack肺”（Crack是可卡因的一種最容易上癮的類型）是指吸食crack后48小時內(nèi)出現(xiàn)出血性肺泡炎和彌漫性肺泡損傷的征象;在這些病例中，HRCT可表現(xiàn)為GGO和DAD?；顧z或尸檢標(biāo)本顯示肺泡損傷和透明膜形成;嗜酸性粒細胞增多可與之相關(guān)。[50]在使用可卡因后數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)偶爾有急性嗜酸性肺炎的報道。[51] 長期使用可卡因與肺部的多種組織病理學(xué)改變有關(guān)，包括異物肉芽腫（例如滑石粉、二氧化硅、棉纖維等）、支氣管擴張和復(fù)發(fā)性肺泡出血。 據(jù)報道，一名Crack可卡因吸食者患有間質(zhì)性肺炎，組織細胞內(nèi)游離二氧化硅積聚。[52] 長期使用Crack可卡因可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性肺泡出血，與嚴(yán)重肺纖維化有關(guān)。[53] 文獻中描述了各種形態(tài)的 HRCT 圖像。在所描述的圖像中，我們可以提到具有 NSIP 特征的間質(zhì)纖維化，或者更罕見的具有UIP特征的間質(zhì)纖維化，過敏性肺炎（HP），后者在過去的報道中稱為“閉塞性細支氣管炎并機化性肺炎”（舊稱BOOP）和ARDS。 HRCT表現(xiàn)可預(yù)測組織學(xué)類型，尤其是在化療藥物中。[27]值得注意的是，成像通常是無特異性，而且不同的藥物可能導(dǎo)致不同形式的毒性(表3，圖11)。影像學(xué)表現(xiàn)的不同可能與單藥給藥有關(guān)，已有文獻明確報道。[15,31]臨床醫(yī)生和放射科醫(yī)生經(jīng)常會證實一種藥物可能與不同的毒性成像表現(xiàn)有關(guān)，“在線肺炎毒理學(xué)”網(wǎng)站對此很清楚，該網(wǎng)站是評估DILDs非常有用的指南。[54]例如，甲氨蝶呤與以下不同類別的病理過程有關(guān);(1)肺間質(zhì)性疾病，(2)急性肺損傷，(3)肺泡出血，(4)氣道受累，(5)胸膜或心包受累，(6)血管病變，(7)縱隔受累(淋巴結(jié)腫大)，(8)中央大氣道（上呼吸道）受累。 另一方面，臨床表現(xiàn)或病理過程可以通過影像學(xué)再現(xiàn): 包括嗜酸性粒細胞肺炎等肺部損傷，也可能表現(xiàn)為機化性肺炎或過敏性肺炎。[15] 有不同的機制可以解釋這種高度重疊和異質(zhì)性，如表觀遺傳、遺傳因素、種族、劑量、藥物相互作用、氧化應(yīng)激、暴露于電離輻射(用于診斷和治療)和腎功能障礙(由于代謝物排泄受損)[15,16,19,21,22] 潛在肺部疾病的作用也必須考慮在內(nèi)。[15] 藥物誘導(dǎo)的NSIP是ILD最常見的形式之一;其特點是下葉 GGO——主要位于胸膜下，小葉內(nèi)間隔斑片狀或彌漫性增厚，與其他病因相比，病變分布更均勻。 UIP的特征是囊性空腔壁曾厚，蜂窩區(qū)普遍分布于基底部和胸膜下，彌漫性牽拉性支氣管擴張。[55] OP的特征是呼吸性細支氣管和肺泡內(nèi)存在炎癥浸潤，斑片狀空腔實變伴支氣管充氣征，但無纖維化、牽拉性支氣管擴張或蜂窩征象;病變通常是周圍分布。 HP表現(xiàn)為GGO、馬賽克征，慢性表現(xiàn)為位于上葉的蜂窩和纖維化，以支氣管血管周圍分布為特征。[56]對于過敏性肺炎，在排除其他原因后，有必要考慮導(dǎo)致間質(zhì)性疾病的藥物作為抗原而引起不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng);這種免疫反應(yīng)引起細支氣管炎(伴有終末氣道病變)，證明HRCT表現(xiàn)為馬賽克征的空氣潴留是合理的。馬賽克征反映了由閉塞性細支氣管炎引起的空氣滯留。 ARDS與急性起病時肺損傷有關(guān)，表現(xiàn)為雙肺對稱的GGO。藥物誘導(dǎo)超敏反應(yīng)綜合征是一種嚴(yán)重形式的免疫介導(dǎo)反應(yīng)，在服藥后會出現(xiàn)急性或亞急性起病。全身受累，肺毒性可表現(xiàn)為Loffler’s綜合征或嗜酸性肺炎。Loffler’s綜合征臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和皮疹;影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺分布浸潤性GGO，且主要在上葉。[14]肉芽腫性病變是免疫調(diào)節(jié)生物制劑(如英夫利昔單抗和依那西普)罕見的毒性表現(xiàn)，其特征是雙肺結(jié)節(jié)樣浸潤和非壞死性肉芽腫，周圍有各種纖維化征象;柳氮磺胺吡啶也有類似的情況。[57] 出血性肺泡炎是肺部藥物毒性的一種罕見表現(xiàn)。在組織學(xué)上，由于過敏反應(yīng)后肺泡基底膜受損，肺泡間隙中出現(xiàn)血細胞。正如 Schwarz 等人報道的那樣，與藥物性肺泡出血相關(guān)的病理原因有幾個：（1）小血管炎——也稱為肺血管炎——（二苯乙內(nèi)酰脲、丙硫氧嘧啶和所有反式維甲酸），（2） 靜脈閉塞性肺病，(3) 超敏反應(yīng)，和 (4) 產(chǎn)生彌漫性肺泡損傷的直接肺上皮毒性。[58]使用抗凝劑治療期間也可能發(fā)生肺泡出血。癥狀以咳嗽、咯血、呼吸困難和貧血為特征。[14]藥物性狼瘡 (DIL) 是另一種常見的全身毒性形式，可能累及肺部。它可能與許多常用藥物的長期使用有關(guān)，這些藥物會誘導(dǎo)自身抗體的形成，即使是在無癥狀患者中也是如此。癥狀和實驗室檢查結(jié)果與原發(fā)性紅斑狼瘡相似：關(guān)節(jié)痛、紅斑、光敏、神經(jīng)和腎功能障礙、疲勞和全身癥狀。大多數(shù)情況下肺受累表現(xiàn)為胸腔積液，更罕見的是雙肺浸潤性病變和纖維化。 [59] 表3。HRCT表現(xiàn)與最常導(dǎo)致肺毒性的藥物之間的關(guān)系
圖11。HRCT表現(xiàn)與最常導(dǎo)致肺毒性的藥物之間的關(guān)系 DILDs的診斷并不簡單，需要結(jié)合臨床、實驗室和影像學(xué)資料。組織學(xué)檢查顯示特發(fā)性和藥物相關(guān)類型的特征基本相同;物理、實驗室和放射學(xué)檢查結(jié)果不能單獨解決診斷問題。必須進行實驗室分析，以排除感染原因和自身免疫性或風(fēng)濕性疾病;然而，這些數(shù)據(jù)應(yīng)該謹慎解釋，因為一些抗感染和免疫調(diào)節(jié)劑本身可以引起嚴(yán)重的肺損傷。但是，可以通過進行培養(yǎng)檢查來排除感染。支氣管肺泡灌洗(BAL)可用于診斷。過敏性肺炎患者淋巴細胞增多>50%，CD4/CD8比值降低。嗜酸性肺炎的特征是BAL嗜酸性粒細胞計數(shù)升高>25%。[58]評估呼吸功能參數(shù)，如FEV1、FEV1/FVC和DLCO，可以幫助確定限制性或阻塞性通氣障礙，但結(jié)果顯然與特發(fā)性間質(zhì)疾病重疊。HRCT似乎是診斷間質(zhì)性疾病最敏感的影像學(xué)檢查，但它應(yīng)由在肺部疾病方面有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生以多學(xué)科方法進行評估，正如指南所建議的那樣。[9,60,61]在這種相當(dāng)復(fù)雜和不確定的背景下，診斷疑點的解決是由肺部病理發(fā)作和藥物暴露之間可能的因果關(guān)系所代表的;因此，評價最近的藥理學(xué)和研究以前的藥理學(xué)回顧是很有用的。在急性表現(xiàn)中，停藥有時可改善臨床結(jié)果:這種情況可能提示診斷正確。HRCT可用于評估急性肺毒性病例的隨訪，先前遇到的肺部征象消失，與停藥有關(guān);在慢性間質(zhì)性疾病患者中，由于纖維化改變不可逆，HRCT作用不確定。 然而，對藥物毒性的診斷仍然是一種排除診斷，必須考慮其他合并間質(zhì)性疾病或感染性疾病。 DILDs的治療是相當(dāng)差的:應(yīng)該考慮用另一種藥物替代有害藥物。在以后的治療中應(yīng)避免使用可疑藥物。在慢性形式，無論是否暫停藥物，纖維化病變本質(zhì)上是不可逆的，在OP和HP中，可的松可能在糾正癥狀和加速臨床表現(xiàn)的解決方面發(fā)揮作用。在不可替代的藥物或替代藥物耐受不良的情況下，低致敏誘導(dǎo)可以發(fā)揮作用。[27] 四 總 結(jié) 隨著新的藥物療法的引入，DILDs的診斷也在不斷增加。HRCT的形態(tài)特征無特異性，因此診斷應(yīng)基于臨床記憶數(shù)據(jù)、放射學(xué)和實驗室表現(xiàn)。早期診斷DILDs可能有助于該病的治療。因此HRCT是診斷和改善患者預(yù)后不可或缺的工具。  附原文：
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