高產(chǎn)團隊—高天明教授再度揭示調(diào)控恐懼記憶消散的分子機制

菌心說 2021-10-26

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嚴重創(chuàng)傷事件會在大腦中產(chǎn)生持久性、負性記憶，隨后可能發(fā)展稱為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）?？謶钟洃浀南⑹菓?zhàn)勝條件性恐懼的主要過程。這種消散記憶的形成最初是不穩(wěn)定的，最終形成穩(wěn)定的記憶。這種記憶的鞏固過程依賴于在幾分鐘到幾小時的時間尺度下突觸可塑性變化或數(shù)周到數(shù)年時間尺度下神經(jīng)環(huán)路的整合。

內(nèi)側(cè)前額葉皮層是調(diào)控恐懼記憶的核心腦區(qū)，可進一步細分為邊緣下皮層(IL)和前邊緣皮層(PL)。小清蛋白（PV）陽性抑制性中間能神經(jīng)元是皮層主要的神經(jīng)元類型，在神經(jīng)元的胞體和近端樹突形成胞體周圍抑制作用，在神經(jīng)振蕩的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

已有研究表明經(jīng)驗或環(huán)境依賴的記憶改變是通過靶向不同分化階段的PV能神經(jīng)元實現(xiàn)的。表達低水平的小清蛋白和GAD67，接受高密度抑制性突觸輸入的PV能神經(jīng)元稱為低分化的PV能神經(jīng)元；表達高水平的小清蛋白和GAD67，接受高密度興奮性突觸輸入的PV能神經(jīng)元稱為高分化的PV能神經(jīng)元。

2021年10月25日南方醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院高天明教授研究團隊從皮層PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的可塑性角度出發(fā)，闡述了恐懼記憶消散的關(guān)鍵過程，并進一步找到了調(diào)控這一過程的分子:neuregulin1-ErbB4.

高天明教授團隊今年已經(jīng)發(fā)表多篇高影響因子的文章，神經(jīng)周K編輯部解讀其中部分文章，點擊可查看詳細解讀內(nèi)容：

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消散訓練后PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性變化

研究人員對條件性恐懼訓練成功后的小鼠分別進行每隔1天、2天、3天的消散訓練，其中每隔1天或2天的消散訓練能夠有效降低小鼠的恐懼記憶的表達，但是每隔3天訓練后并不能發(fā)揮上述作用。

在消散訓練中，IL腦區(qū)低分化PV能神經(jīng)元比例增加，高分化PV能神經(jīng)元比例降低，而在PL腦區(qū)并未出現(xiàn)這種PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的變化。

激活或抑制PV能神經(jīng)元改變其可塑性

研究人員發(fā)現(xiàn)慢性激活PV能神經(jīng)元低分化PV能神經(jīng)元比例降低，高分化PV能神經(jīng)元比例升高，抑制PV能神經(jīng)元則發(fā)揮相反的作用。在消散訓練過程中，通過人為的降低低分化PV能神經(jīng)元比例后小鼠的恐懼記憶消散出現(xiàn)障礙。這就表明消散記憶的形成依賴于低分化PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)。

為了進一步弄清楚調(diào)控上述PV能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子機制，研究人員檢測了消散學習后已知的調(diào)控抑制性神經(jīng)元功能和發(fā)育的分子水平變化，其中neuregulin 1 (NRG1)變化最為顯著。通過藥理學手段或干擾RNA技術(shù)內(nèi)源性降低IL腦區(qū)的NRG1后能夠誘導增加高分化PV能神經(jīng)元的比例。

NRG1 通過激活 ErbB 酪氨酸激酶發(fā)揮其功能，其中 ErbB4 是唯一一種既可以與 NRG1 結(jié)合又可以成為功能活性酪氨酸激酶。在抑制ErbB4后也可以增加高分化PV能神經(jīng)元的比例。上述結(jié)果表明NRG1-ErbB4信號可調(diào)控PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的可塑性。

在消散學習過程中，抑制IL區(qū)域NRG1活性或敲低ErbB4后可阻礙消散記憶的形成，在外源性增加NRG1后能夠促進消散記憶。這些結(jié)果表明NRG1-ErbB4信號調(diào)控恐懼消散過程。隨后的實驗發(fā)現(xiàn)NRG1信號調(diào)控記憶消散的過程是依賴于改變PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的。

總的來說，消散學習過程中引起IL區(qū)域PV能神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)可塑性的變化（低PV能可塑性），這種可塑性的形成主要是IL區(qū)域NRG1的表達增加，隨后激活ErbB4，最終引起高分化PV能神經(jīng)元比例的降低。

【參考文獻】

1.Karunakaran S, Chowdhury A, Donato F, Quairiaux C, Michel CM, Caroni P. PV plasticity sustained through D1/5 dopamine signaling required for long-term memory consolidation. Nat Neurosci. 2016;19:454–64.

2.Donato, F., Rompani, S.B. & Caroni, P. Parvalbumin-expressing basket-cell network plasticity induced by experience regulates adult learning. Nature 504, 272–276 (2013)

3.https:///10.1038/s41380-021-01355-z

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