我們無時無刻不在分享全球化所帶來豐厚果實，可有多少人感知過這一切帶來的風險？2019年5月，資深調(diào)查記者凱瑟琳·埃班（Katherine Eban）出版《仿制藥的真相》，披露了其歷時十年對覆蓋全球的仿制藥產(chǎn)業(yè)鏈的調(diào)查，揭示了仿制藥產(chǎn)業(yè)鏈背后的安全隱患及其給全球公眾健康帶來的可怕風險。  ■ 藥品流動的全球化對審批監(jiān)管體系提出了新的要求。/Hardcover “當制藥公司距離監(jiān)管機構(gòu)7000英里時，偽造數(shù)據(jù)會更加容易和簡單，這也就是為什么我認為，全球化開創(chuàng)了新的欺詐時代。”凱瑟琳·埃班說。 的確，藥品全球化的今天，我們享受著全球化所帶來便利的一切，也無時無刻不承受著全球化帶來的風險。 在各個地區(qū)，藥品監(jiān)管及檢查機構(gòu)負責保障國民藥品安全、防范風險。藥品全球化流動的增加，要求他們聯(lián)合起來，共同抵御著意想不到的全球化問題。這其中，一個專業(yè)的國際組織肩負著重要職能。 PIC/S，全稱國際藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme），是由不同國家和地區(qū)間藥品檢查機構(gòu)組成的國際藥品檢查領(lǐng)域的權(quán)威機構(gòu)。1995年成立至今，其頒布的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）已經(jīng)成為國際通行準則和國際檢查的金標準。 作為一家國際合作組織，PIC/S的使命清晰，希望引導(dǎo)國際間藥品GMP標準和檢查機構(gòu)質(zhì)量體系的建立及維持，完善和培訓檢查員體系，促進成員之間GMP標準和指南文件的統(tǒng)一，以及加強成員間檢查領(lǐng)域的建設(shè)性交流合作。 目前，全球已有54個國際藥品監(jiān)管機構(gòu)加入PIC/S，主要發(fā)達國家的藥品監(jiān)管部門均已在內(nèi)。我國臺灣和香港地區(qū)的藥監(jiān)部門則分別于2013年和2016年加入PIC/S。中國國家藥品監(jiān)督管理局（下稱國家藥監(jiān)局，NMPA）也在2018年即向PIC/S表達希望加入的愿望，并展開一系列談判。  ■ PIC/S總部在瑞士日內(nèi)瓦 / PIC/S 2021年3月15日，PIC/S發(fā)布了其 2021 年工作計劃，明確將把完成與中國國家藥品監(jiān)督管理局（下稱國家藥監(jiān)局，NMPA）的加入談判作為優(yōu)先事項之一。這是即2019年該機構(gòu)關(guān)注到中國加入的興趣之后釋放的又一積極信號，也表明了中國自2015年起藥品監(jiān)管領(lǐng)域的一系列變革，引起了全球關(guān)注和認可。 一個例子是2017年6月19日，中國以第八個監(jiān)管機構(gòu)成員（Regulatory Member）的身份加入了ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會），2021年6月，國家藥監(jiān)局連任ICH管理委員會成員，充分表明國際社會對中國藥物創(chuàng)新能力和科學監(jiān)管和技術(shù)審評能力的認可。（相關(guān)報道：南周深度丨八年追尋，中國終迎“醫(yī)藥WTO”） 據(jù)了解，加入ICH完成后，國家藥監(jiān)局即開始準備申請PIC/S，從2018年9月開始和PIC/S總部談判，歷經(jīng)了7輪，終于在2021年取得初步認可，9月24日，國家藥品監(jiān)督管理局正式致函藥品檢查合作計劃（PIC/S），申請啟動預(yù)加入程序。國家藥監(jiān)局此舉，不僅是繼加入ICH后的又一項重要邁步，也是主動融入國際藥品監(jiān)管體系，加速我國藥品國際化進程的積極表現(xiàn)。 加入PIC/S的好處是什么？ 加入PIC/S則是實現(xiàn)我國多邊GMP互認的需要，也是未來中國藥品檢查與國際接軌重要路徑及實現(xiàn)國際間互認的重要基礎(chǔ)。 過去十年，中國制藥工業(yè)國際化已經(jīng)不僅僅局限于原料藥出口領(lǐng)域，而開始涉及新藥、制劑、資本等各個方面，特別是最近五年，隨著中國創(chuàng)新藥企的涌現(xiàn)，藥品國際化的需求持續(xù)上升。 國產(chǎn)藥出海的征途，也是中國制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級的縮影。中國加入ICH后，給新藥出海申報提供了巨大便利，同時也加速境外新藥入華速度，促使產(chǎn)業(yè)在一個全球化的環(huán)境下公平競爭，越來越多的中國藥企在自身能力提升后開始瞄準國際市場。2019年，中國海外開展臨床試驗的數(shù)量和國際多中心試驗選取的國家數(shù)量都達到了歷史之最，企業(yè)走出去參與全球競爭的意愿越來越強。 然而，長期以來，中國藥品出口的瓶頸在于國際認證結(jié)果互認，中國的藥品要想進入國際主流市場，首先要過認證關(guān)。由于中國的GMP未得到國際認可，在出口前不僅需要按照國際標準重新設(shè)計改造GMP廠房車間，歷經(jīng)的檢查程序也將繁瑣許多。 對于希望將藥品出口到海外的企業(yè)而言，中國加入PIC/S是他們長久以來的企盼。盡管PIC/S并非貿(mào)易協(xié)議，但成為PIC/S的一員會有助于藥品跨境貿(mào)易。一些非 PIC/S成員的監(jiān)管機構(gòu)也會認可PIC/S成員國的GMP 證書，這意味著其對 PIC/S 成員國的藥品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的藥品更加放心；而成為 PIC/S 成員被認同為簽署互認協(xié)議（MRA）的基本標準，對成員國企業(yè)生產(chǎn)的藥品納入采購范圍。 主要國際組織在采購藥品時也會優(yōu)先將PIC/S成員批準的藥品列入藥品采購范圍，如世界衛(wèi)生組織（WHO）、全球抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾全球基金（全球基金）等。 另一方面，隨著藥品全球化供應(yīng)的日益增加，為保障日益復(fù)雜的產(chǎn)業(yè)鏈帶來的質(zhì)量風險，無論是我國前往國外進行藥品檢查，還是國外藥品檢查機構(gòu)對我國藥品企業(yè)的檢查都在逐年增加。由于我國并非PIC/S成員，相互間檢查體系和標準不統(tǒng)一，大大增加了國內(nèi)和境外檢查的次數(shù)和成本。PIC/S具有普適價值，加入之后，不僅可以減輕監(jiān)管機構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場重復(fù)檢查的負擔，更能有效調(diào)配全球藥品檢查資源，還將促進藥品出口和加強市場準入，幫助出口商大幅減少時間和成本，可謂一舉多得。 申請后將如何評估？ “這會是一個漫長的過程?！?/span>熟悉國際藥品監(jiān)管政策的人都會明白，申請加入PIC/S不亞于一場馬拉松，不僅需要監(jiān)管機構(gòu)做好充足的準備，更要求所在國家和地區(qū)的藥企企業(yè)按照國際化的標準歷經(jīng)考核。 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2005 年正式提交加入申請，歷經(jīng)了6年、2次評估和訪問的漫長過程，于2011 年加入 PIC/S。而2021年1月最新加入的巴西國家健康監(jiān)督局（ANVISA）于2014年遞交申請，同樣歷時6年多。 按照PIC/S的要求，各機構(gòu)在申請加入的過程中，PIC/S委員會將對該機構(gòu)監(jiān)管的區(qū)域進行詳細評估，評估包括但不僅限于立法要求、監(jiān)管機構(gòu)質(zhì)量系統(tǒng)、監(jiān)管機構(gòu)的檢查和許可系統(tǒng)等。 由于不同地區(qū)的藥品GMP規(guī)定差異較大，且相關(guān)檢查機構(gòu)質(zhì)量體系的各有不同。為了使申請程序和考察過程更加有效，PIC/S申請程序分為“預(yù)申請”和“正式申請”兩個階段。 “預(yù)申請階段主要是為了申請機構(gòu)能了解PIC/S是什么，以及要想加入需要滿足哪些條件。”PIC/S委員會解釋，這一階段可以幫助感興趣的申請機構(gòu)了解自身與PIC/S要求的差距。 預(yù)申請時，機構(gòu)需要完成一份評估調(diào)查問卷和檢查清單并提供相應(yīng)的證明材料。檢查清單是對整個檢查體系 進行全面的評估，包括法律法規(guī)的要求與范圍、法規(guī)指導(dǎo)與政策、GMP標準、檢查資源、檢查程序、檢查執(zhí)行標準、執(zhí)行能力和程序、預(yù)警和危機系統(tǒng)、分析能力、 監(jiān)督計劃、質(zhì)量管理體系等11個板塊，38 個亞板塊，78個具體指標。而每個指標將采用1個或多個評估方法，包括文件評估、檢查機構(gòu)現(xiàn)場評估、實驗室現(xiàn)場評估、觀察檢查等4種方式。 在預(yù)申請期間，申請機構(gòu)還將被邀請參加PIC/S的研討會并作為觀察者參加PIC/S委員會會議。  ■ PIC/S委員會會議。 PIC/S會在2年內(nèi)公布預(yù)申請評估結(jié)果。通過后，則可進行正式申請，與預(yù)申請不同的是，正式申請需要對檢查清單中的指標提供詳細證明性文件，正式申請的評估將結(jié)合文件評估和現(xiàn)場檢查。理論上，申請者在提交后18個月可以成為PIC/S成員，正式申請最長有6年的時限，中間允許暫停6個月。但從過往的申請經(jīng)驗看，一般需要3~6年時間，第一次審核不通過則需要根據(jù)要求改進后重新提交。2020年，由于新冠疫情的影響，PIC/S評估會議首次改成了書面批準。 對我國藥品產(chǎn)業(yè)的影響幾何？ 在凱瑟琳·埃班的調(diào)查中，她反復(fù)提到了由于美國FDA疏于對其海外工廠的突擊檢查和執(zhí)法，或執(zhí)法時被當?shù)仄髽I(yè)誤導(dǎo)和隱瞞，導(dǎo)致印度等地的仿制藥企業(yè)生產(chǎn)漏洞一再出現(xiàn)，最終生產(chǎn)出大量低效和無效的藥品流入世界各國。盡管印度有著“世界藥房”之稱，仿制藥銷往全球，三分之二的產(chǎn)品流入PIC/S成員國，但至今仍未被納入PIC/S。  ■ 印度制造了大量的仿制藥并銷往全球/Unsplash PIC/S對整個制藥產(chǎn)業(yè)的影響是長期且深遠的。幾乎所有的國家和地區(qū)在預(yù)申請和正式申請的時間內(nèi)都會對整個制藥業(yè)進行大規(guī)模的整改，整體提升國內(nèi)GMP的管理水平，最終達到國際標準。 日本于2014年7月正式加入PIC/S，在加入初期的2014-2015年，日本官方檢查標準開始與國際標準接軌，日本制藥企業(yè)2014-2015年C、D級制藥企業(yè)由比例較高的50%。到了2016年，這一數(shù)字顯著下降為32%，之后還在逐年降低。 我國的GMP標準實施已有二十余年，藥品檢查員制度也早在上世紀90年末期建立，并歷經(jīng)多次更新。從積極方面看，我國最新版GMP（2010版）就參照歐盟標準制定，在過去11年中，中國的企業(yè)和檢查員已經(jīng)十分熟悉國際標準，一些企業(yè)也已通過歐盟等國際組織的GMP認證，為今后整體評估打下了堅實基礎(chǔ)。2019年12月，我國取消了GMP認證的管理要求，但并沒有取消藥品GMP管理。 不過，由于中國藥品企業(yè)分散、數(shù)量較多，整體GMP達標情況仍層次不齊，一些藥企還存在數(shù)據(jù)造假、數(shù)據(jù)記錄文件不全的現(xiàn)象。可以預(yù)想的是，在申請加入PIC/S的準備期間，國內(nèi)制藥業(yè)將會經(jīng)歷整個GMP和檢查體系的重塑，要將GMP理念貫穿于藥品生產(chǎn)全過程，監(jiān)管部門也同時需要創(chuàng)新監(jiān)管手段和檢查形式，成分利用大數(shù)據(jù)平臺和國際先進的監(jiān)管經(jīng)驗確保檢查方案的合理性和針對性。 這些準備和升級工作或要耗費數(shù)年時間和不菲的代價，但無疑對我國藥監(jiān)管理體系和整個藥品產(chǎn)業(yè)鏈都彌足珍貴。一旦加入PIC/S，對提升我國藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的質(zhì)量管理水平、真正融入國際市場更將意義非凡。 不積跬步無以至千里，期待中國藥監(jiān)早日加入PIC/S！ 參考文獻： [1] PIC/S官方網(wǎng)站：https:/// [2] 鄭永俠,杜婧,楊悅,董江萍.國際藥品檢查組織(PIC/S)申請加入程序及對我國的啟示[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2019,50(09):1059-1064. [3] PIC/S:Training Inspectors Switzerland: PIC/S Secretariat[EB/OL].2017-04-12. https://www./en/activites-training. |
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