約.格賴頓說(shuō)，“我們像旅人那樣走向目的地，世界是客棧，死亡是旅行的終點(diǎn)”。人類無(wú)法改變死亡的宿命，但我們能改變的是在這場(chǎng)旅行中拼盡全力收獲幸福以及健康長(zhǎng)壽！如同我們每年跨年鋪天蓋地的祝福語(yǔ)都能實(shí)現(xiàn)。

然而現(xiàn)實(shí)往往是殘酷和難以預(yù)料的，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年發(fā)布的報(bào)告，癌癥已是全球第二大死因，大約六分之一的死亡由癌癥引起，每年導(dǎo)致約1千萬(wàn)人的死亡。而其中大約三分之一的癌癥死亡源自五種主要的危險(xiǎn)行為和飲食因素，包括高體重指數(shù)，水果和蔬菜攝入量低，缺乏運(yùn)動(dòng)，使用煙草以及飲酒。

目前在針對(duì)癌癥治療的傳統(tǒng)方式上，醫(yī)學(xué)界使用手術(shù)、化療、靶向治療或是組合的治療方案，而最令人期待的新興治療方法是細(xì)胞免疫治療。

1984年引進(jìn)的轟動(dòng)一時(shí)的日本電視連續(xù)劇《血疑》里，當(dāng)日本著名影星山口百惠扮演的幸子死于白血病的時(shí)候，無(wú)數(shù)的影迷為美麗善良的幸子悲傷。在傳統(tǒng)的觀念里，白血?。ㄑ儆诓恢沃Y。

然而到了2012年，7歲的Emily Whitehead 在經(jīng)歷過(guò)急性淋巴性白血病兩次復(fù)發(fā)后，傳統(tǒng)的治療方案已無(wú)計(jì)可施，命懸一線。幸運(yùn)的是，她的父母沒(méi)有放棄，他們了解到賓夕法尼亞大學(xué)開(kāi)發(fā)的CAR-T細(xì)胞免疫治療可能會(huì)帶來(lái)希望，于是決定加入這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

Emily成為了全球第一個(gè)接受試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫治療的兒童，經(jīng)過(guò)治療后Emily 體內(nèi)的癌細(xì)胞被徹底清除，至今也沒(méi)有復(fù)發(fā)。那么細(xì)胞免疫治療到底是一種怎樣的治療方法？

一、什么是細(xì)胞免疫療法

人體自身的免疫系統(tǒng)是能夠檢測(cè)體內(nèi)異常抗原并摧毀而達(dá)到自愈的目的，但由于癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)變異和偽裝，以及改變?nèi)梭w內(nèi)微環(huán)境，使得癌細(xì)胞能夠逃避自身免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和攻擊而野蠻生長(zhǎng)。

細(xì)胞免疫療法則是通過(guò)工程化改造人體的免疫細(xì)胞T細(xì)胞，在T細(xì)胞上安裝探測(cè)器，使其能夠檢測(cè)到偽裝的癌細(xì)胞并將其摧毀。免疫治療的原理是利用人體自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞來(lái)殺死癌細(xì)胞。也由于這種細(xì)胞免疫療法是利用自身的T細(xì)胞摧毀癌細(xì)胞，屬于個(gè)性化治療，因此二期臨床完成后，美國(guó)食品與藥監(jiān)局（FDA）允許批準(zhǔn)產(chǎn)品上市，不需要等完成三期臨床。

目前，細(xì)胞免疫療法主要包括CAR-T 療法以及TCR-T 療法。首先我們介紹CAR-T療法的里程碑。

二、細(xì)胞免疫治療CAR-T里程碑

-2012年-

7歲的Emily Whitehead 在經(jīng)過(guò)3年的治療后，在10歲生日那天，她被美國(guó)前總統(tǒng)奧巴馬在白宮接見(jiàn)。在臉書(shū)的共同創(chuàng)始人Sean Parker向癌癥中心捐贈(zèng)免疫治療研究資金的慶功會(huì)上，她與Lady Gaga和Katy Perry共舞。Emily是第一個(gè)“吃螃蟹”的人，她的故事激勵(lì)著無(wú)數(shù)科研工作者投身到免疫細(xì)胞治療研究中。

-2017年-

2017年8月30日，諾華公司CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法（CTL019，商品名：Kymriah，）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的復(fù)發(fā)或難治性患者，成為全球首個(gè)上市的自體細(xì)胞CAR-T療法。

Kymriah的上市具有里程碑式的意義，標(biāo)志著CAR-T細(xì)胞療法的療效、安全性和整個(gè)商業(yè)化流程獲得了FDA的正式認(rèn)可，部分腫瘤患者迎來(lái)了全新的“活細(xì)胞治療藥物”，同時(shí)對(duì)其他細(xì)胞療法（如TCR-T，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞等）也將產(chǎn)生積極的推動(dòng)作用，將加速更多細(xì)胞治療藥品的上市，以造福更多腫瘤及其他棘手疾病的患者。

2021年

2021年6月復(fù)星醫(yī)藥公告，復(fù)興凱特宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已正式批準(zhǔn)其靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液的新藥上市申請(qǐng)，該藥品為中國(guó)首個(gè)獲批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。

目前市場(chǎng)上共有兩款CAR-T細(xì)胞治療獲得FDA審批上市，分別來(lái)自諾華（Novartis）,吉利德（Gilead）(吉利德以119億美金收購(gòu)細(xì)胞免疫治療CAR-T初創(chuàng)公司KITE并獲得該項(xiàng)批文)。另兩款CAR-T細(xì)胞治療獲得中國(guó)的NMPA審批上市，分別來(lái)自復(fù)星凱特、藥明巨諾。接下來(lái)，我們介紹細(xì)胞免疫治療TCR-T里程碑

三、細(xì)胞免疫治療TCR-T里程碑

相比CAR-T，TCR-T治療實(shí)體瘤效果更明顯

根據(jù)頭豹研究院2021年 3月研究報(bào)告《中國(guó)TCR-T療法研究進(jìn)展與應(yīng)用前景探析》指出：TCR-T靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯。根據(jù)目前科學(xué)界公布的臨床結(jié)果，在針對(duì)實(shí)體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果。

這是由于MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當(dāng)TCR-T與CAR-T同時(shí)對(duì)實(shí)體瘤發(fā)起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細(xì)胞結(jié)合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會(huì)在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，有效率較低 。

因此全球目前在細(xì)胞免疫療法方面，主流的賽道上CAR-T療法主要是對(duì)液體瘤（淋巴瘤、白血病）有很好的治療效果，而針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法則是TCR-T療法顯示了明顯效果。

資料來(lái)源：美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)

TCR-T療法行業(yè)技術(shù)壁壘更高，市場(chǎng)準(zhǔn)入門(mén)檻更高

TCR-T全球目前僅有一家進(jìn)入了二期臨床，美國(guó)上市公司Adaptimmune已經(jīng)獲得針對(duì)滑膜肉瘤治療的二期臨床批文。不過(guò)滑膜肉瘤是一種比較罕見(jiàn)的疾病。新加坡一間原創(chuàng)生物科技公司“來(lái)恩生物”，于近日獲得FDA針對(duì)利用TCR-T治療晚期肝癌的實(shí)體瘤二期臨床批文，在TCR-T領(lǐng)域臨床進(jìn)展上屬于全球第二、亞洲第一。他們針對(duì)的肝癌市場(chǎng)巨大。

四、來(lái)恩生物在細(xì)胞免疫治療TCR-T領(lǐng)域里程碑

2021年9月23日，來(lái)恩生物宣布FDA批準(zhǔn)其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M004用于肝細(xì)胞癌治療的IND 1b/2期臨床申請(qǐng)。該項(xiàng)新藥批件使得來(lái)恩生物獲準(zhǔn)啟動(dòng)其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M004的IND（Investigational New Drug）臨床試驗(yàn)，這也是全球首例使用個(gè)性化的TCR-T療法治療乙肝病毒(HBV)引起的肝細(xì)胞癌的臨床研究。

2020年，全球新增肝癌患者超過(guò)90萬(wàn)，其中90%為肝細(xì)胞癌。在亞洲HBV病毒是肝細(xì)胞癌的重要誘因，以中國(guó)為例，80%-90%的肝細(xì)胞癌與HBV病毒感染有關(guān)。因此靶向HBV病毒相關(guān)抗原是極具希望的治療策略。LioCyx-M004 是一種自體TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品，通過(guò)mRNA轉(zhuǎn)染表達(dá)靶向HBV病毒抗原的TCR-T細(xì)胞，賦予T細(xì)胞特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

五、來(lái)恩生物里程碑

1990年至今30年

來(lái)恩生物的科學(xué)創(chuàng)始人ANTONIO BERTOLETTI教授致力于HBV病毒TCR-T細(xì)胞療法的研究，專注于研究病毒感染的免疫調(diào)控，在乙肝和乙肝特異性TCR-T細(xì)胞研究上有超過(guò)30年的研究經(jīng)驗(yàn)，發(fā)表120余篇學(xué)術(shù)論文。ANTONIO 教授在全球首次發(fā)現(xiàn)針對(duì)HBV的CD8 T細(xì)胞，開(kāi)展全球首例使用HBV病毒特異性TCR-T細(xì)胞治療肝細(xì)胞癌的臨床。ANTONIO教授是新加坡杜克-國(guó)立大學(xué)（Duke-NUS）傳染病細(xì)胞治療中心負(fù)責(zé)人,同時(shí)擔(dān)任新加坡國(guó)家細(xì)胞及基因工作組成員。

ANTONIO BERTOLETTI教授

2015年-2018年

來(lái)恩生物(Lion TCR)正式成立，其全球首創(chuàng)(First in Class)的針對(duì)HBV病毒靶點(diǎn)的TCR-T技術(shù)獲得新加坡科技研究局(A*STAR)全球獨(dú)家商業(yè)授權(quán)。其龍頭產(chǎn)品LioCyx-M004 是一種自體TCR-T細(xì)胞產(chǎn)品，通過(guò)mRNA轉(zhuǎn)染表達(dá)靶向HBV抗原的TCR，賦予T細(xì)胞特異性識(shí)別并殺傷HBV相關(guān)HCC腫瘤細(xì)胞的能力。通過(guò)有效利用mRNA瞬時(shí)表達(dá)的特性，結(jié)合多次輸注的方式，既能很好地控制潛在的毒性又能保證療效。

2019年-2021年

新加坡GMP（Good Manufacturing Practice）細(xì)胞生產(chǎn)基地建成，基地占地400平米，共有3個(gè)細(xì)胞車(chē)間，2個(gè)mRNA/病毒載體車(chē)間。來(lái)恩生物的團(tuán)隊(duì)擁有在新加坡和中國(guó)建設(shè)和運(yùn)營(yíng)GMP級(jí)別細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，以及開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)和運(yùn)營(yíng)的經(jīng)驗(yàn)。

來(lái)恩生物GMP細(xì)胞生產(chǎn)基地

在新加坡科技研究局(A*STAR)2019年6月試驗(yàn)藥物開(kāi)發(fā)中心（EDDC）開(kāi)幕會(huì)上，新加坡王瑞杰副總理使用來(lái)恩生物作為例子說(shuō)明新加坡生物科技企業(yè)利用A*STAR的科研成果通過(guò)在關(guān)鍵國(guó)外市場(chǎng)建立GMP生產(chǎn)和臨床的發(fā)展模式。很期待能很快看到新加坡的第一家生物科技企業(yè)的獨(dú)角獸！

2020年癌癥免疫治療年會(huì)（SITC）上發(fā)表來(lái)恩生物的一期臨床數(shù)據(jù)

2021年2月，新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）批準(zhǔn)來(lái)恩生物的一期IND 臨床試驗(yàn)，用于改變腫瘤微環(huán)境的臨床研究

2021年9月，美國(guó)食品與藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)來(lái)恩的1b/2期IND臨床試驗(yàn)

來(lái)恩生物首席運(yùn)營(yíng)官及首席醫(yī)學(xué)官王婷婷博士評(píng)論：“LioCyx-M004以其獨(dú)特的作用機(jī)制、良好的安全特性和抗腫瘤療效，有望成為治療HCC的首創(chuàng)TCR-T細(xì)胞療法。強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)進(jìn)一步支持我們的TCR-T療法與其他療法相結(jié)合以進(jìn)一步提高療效，改善HCC患者預(yù)后。我們?yōu)楣窘陙?lái)取得的重大進(jìn)展感到自豪，并期待在今后幾周內(nèi)迅速啟動(dòng)本臨床試驗(yàn)以造福HCC患者?；颊哒心脊ぷ鲗拿绹?guó)希望之城綜合癌癥中心開(kāi)始，該中心是全球領(lǐng)先的癌癥研究和治療中心。其他臨床地點(diǎn)包括中國(guó)，新加坡等地也正在同步申報(bào)?！?/p>

來(lái)恩生物董事總經(jīng)理兼首席執(zhí)行官彭曉明博士指出“FDA對(duì)來(lái)恩生物L(fēng)ioCyx-M004新藥IND臨床的批準(zhǔn)進(jìn)一步體現(xiàn)了LioCyx-M004作為肝癌的創(chuàng)新療法的意義，本次IND臨床批件的獲取對(duì)來(lái)恩生物是一個(gè)重大里程碑。來(lái)恩生物的發(fā)展獲得新加坡政府大力支持，其中全球首創(chuàng)(First in Class)針對(duì)HBV病毒靶點(diǎn)的TCR技術(shù)是從新加坡科技研究局(A*STAR)獲得全球獨(dú)家商業(yè)授權(quán)。來(lái)恩生物通過(guò)與A*STAR下屬的分子細(xì)胞生物研究院（IMCB）的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室（Joint Lab）開(kāi)展的緊密科研合作，協(xié)助取得這次的重要里程碑。來(lái)恩生物將繼續(xù)致力于成為全球領(lǐng)先的TCR-T細(xì)胞治療公司，打造我們的關(guān)鍵免疫治療技術(shù)平臺(tái)其中包含TCR-T相關(guān)的TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，自體、異體細(xì)胞平臺(tái)以及基因編輯技術(shù)平臺(tái)等。利用創(chuàng)新的TCR-T細(xì)胞免疫療法使肝癌患者受益，成為治療肝癌領(lǐng)域的標(biāo)桿企業(yè)?！?/p>

來(lái)恩生物與A*STAR IMCB的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室

除了產(chǎn)品安全性和有效性的考量，也為了讓普通患者也能接受細(xì)胞免疫療法的成本，來(lái)恩生物于成立之初使用的就是mRNA電轉(zhuǎn)技術(shù)，通過(guò)有效利用mRNA瞬時(shí)表達(dá)的特性，既能很好地控制潛在的毒性又能保證療效。而mRNA技術(shù)隨著新冠疫苗的量產(chǎn)從而成本大幅降低。

由于細(xì)胞免疫療法是使用自身的T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，屬于個(gè)性化治療，因此FDA特別授予臨床二期結(jié)束后，產(chǎn)品可以批準(zhǔn)上市，不需要等完成三期臨床。來(lái)恩生物獲得的FDA 1b/2期臨床批文對(duì)于來(lái)恩生物有里程碑的意義！對(duì)于廣大患者也是創(chuàng)造社會(huì)價(jià)值，造福人類提高生命質(zhì)量的福音！