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人都是有追求的。 相比罕見突變或者沒有突變的患者，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者是幸運(yùn)的，他們有一代、二代、三代，甚至即將出世的四代靶向藥可以用。 但如果你覺得這樣就能讓研究人員們滿意，那就大錯(cuò)特錯(cuò)了。 事實(shí)上，當(dāng)前的單藥靶向治療療效依然不算好，即使研究人員滿意，廣大肺癌患者們也不會買賬。 如何尋找增強(qiáng)EGFR靶向治療療效的新出路呢？一個(gè)劍走偏鋒的方案在研究人員們腦海中產(chǎn)生——雙靶向聯(lián)合治療。 在不久前結(jié)束的2020年ASCO年會上，這種“雙靶向聯(lián)合方案”特指三代TKI奧希替尼聯(lián)合一代TKI吉非替尼一線治療，疾病控制率達(dá)100%！ 過去，序貫治療的概念深入人心，一代TKI失敗了就繼續(xù)用二代、三代。 然而在耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)研究中卻觀察到一個(gè)有趣的現(xiàn)象：
那么，研究人員就想了，如果一開始就將吉非替尼和奧希替尼聯(lián)合一線使用，有沒有可能延緩耐藥的發(fā)生呢？ 帶著這個(gè)疑問，在經(jīng)過臨床前試驗(yàn)驗(yàn)證后，研究人員真的開始著手準(zhǔn)備正式的臨床研究，并在2020年ASCO年會上公布了初期研究數(shù)據(jù)。 這是一項(xiàng)美國學(xué)者進(jìn)行的I/II期臨床研究（NCT03122717，摘要號9507），納入27例未經(jīng)治療的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線使用奧希替尼聯(lián)合吉非替尼治療。 結(jié)果顯示，雙EGFR TKI組合副作用可耐受，并能快速清除血漿中的EGFR突變。
此外，對于疾病進(jìn)展的患者，未發(fā)現(xiàn)EGFR靶點(diǎn)的二次突變，也未發(fā)現(xiàn)有組織學(xué)轉(zhuǎn)化。  雙EGFR TKI方案研究數(shù)據(jù)公布后，除了讓人眼前一亮，也有不少質(zhì)疑的聲音。其中最大的質(zhì)疑是：這樣的聯(lián)合方案真的有必要嗎？ T790M耐藥換用奧希替尼，再次耐藥檢測出C797S突變換回吉非替尼，這本來是很簡單的處理方法。 如今一線直接奧希替尼和吉非替尼聯(lián)合，這樣或許是杜絕了EGFR繼發(fā)突變，但保不準(zhǔn)就會出現(xiàn)更難治的旁路突變。 如何解答這樣的困惑呢？ 關(guān)鍵問題在于，并不是所有奧希替尼耐藥后出現(xiàn)C797S突變都能用回吉非替尼。 之所以C797S突變會導(dǎo)致奧希替尼耐藥，是因?yàn)閵W希替尼的其中一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)剛好是半胱氨酸-797殘基，C797S突變會導(dǎo)致奧希替尼與EGFR的共價(jià)結(jié)合活性喪失，從而導(dǎo)致奧希替尼耐藥。 體外研究已經(jīng)報(bào)道：
 若等到奧希替尼耐藥，則很大概率即使是C797S突變也沒法換回吉非替尼。一線直接奧希替尼聯(lián)合吉非替尼則有可能避免這樣的情況發(fā)生。 在這項(xiàng)雙TKI聯(lián)合的研究中也發(fā)現(xiàn)，疾病進(jìn)展者未發(fā)現(xiàn)EGFR的二次突變。當(dāng)然，該研究目前數(shù)據(jù)并未成熟，還需繼續(xù)關(guān)注后續(xù)治療結(jié)果才能得出結(jié)論。 除了奧希替尼聯(lián)合吉非替尼，針對EGFR靶向耐藥難題，還有不少其它的聯(lián)合方案。 1
2 3 有研究報(bào)道對于由L858R、T790M及C797S三種突變同時(shí)存在而導(dǎo)致的對目前所有EGFR-TKI耐藥的腫瘤患者，EGFR變構(gòu)抑制劑-45（EAI045)聯(lián)合西妥昔單抗有望成為有效的治療策略。 從EGFR TKI研發(fā)上市，開啟非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化精準(zhǔn)治療的大門。如今，一~三代EGFR靶向藥物在臨床上取得了令人矚目的療效。 然而，耐藥問題卻成為阻礙靶向治療進(jìn)一步獲益的絆腳石。此時(shí)就不能總想著讓靶向藥物“單打獨(dú)斗”，聯(lián)合下游或者其他通路的靶向治療，將會是未來發(fā)展的方向，希望更多克服耐藥的治療方案出現(xiàn)。 哪些耐藥后暫時(shí)無靶向藥物可用的患者也不用灰心，免疫治療依然大門敞開~（要變天！突變陽性肺癌患者不應(yīng)錯(cuò)失PD-1治療，靶向聯(lián)合免疫科增強(qiáng)抗癌療效！） |
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